Aspirin fortsätter att attrahera forskning och debatt, 115 år efter dess syntes | Revista Espa Brasiliola de Cardiolog Brasilia

acetylsalicylsyra, syntetiserad i en industriell miljö 1897, introducerades på marknaden som Aspirin megapixel 1899. I cirka 70 år representerade den grunden för smärtstillande / antiinflammatorisk läkemedelsbehandling och dess farmakologiska åtgärder gav mallen för syntes av nya icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel. Efter flera grundläggande upptäckter om dess verkningsmekanism som ett trombocytläkemedel på sjuttiotalet har aspirin levt ett andra liv som ett antitrombotiskt medel och blivit en grundläggande komponent i kardiovaskulär förebyggande och behandling.1 Att göra hoppet från ett i stort sett över-the-counter smärtstillande medel till ett livräddande receptbelagt läkemedel representerar en framgångshistoria för oberoende translationell forskning. Viktiga komponenter för framgång var: a) mekanistisk inblick i hur aspirin hämmar trombocytfunktionen; B) noggranna studier av den kliniska farmakologin för dess trombocytaggregationshämmande effekt, som fastställer de ovanliga kraven på låg dos och långt doseringsintervall för optimal trombocythämning; och c) ett stort antal tillräckligt stora, placebokontrollerade kliniska prövningar för att visa dess effekt och säkerhet i en mängd olika kliniska miljöer som kännetecknas av hög kardiovaskulär risk.2

som med andra kardiovaskulära förebyggande strategier (t.ex. blodtrycks – eller lipidsänkande läkemedel) kan lågdos aspirin endast minska en bråkdel (ungefär en fjärdedel) av alla större vaskulära händelser, inte på grund av “resistens” mot dess trombocytaggregationshämmande effekt, men på grund av den multifaktoriella karaktären av aterotrombos.3 liksom med statiner eller antihypertensiva läkemedel är de absoluta fördelarna med aspirin (hur många vaskulära händelser kan förebyggas genom att behandla 1000 patienter under ett år) linjärt relaterade till patientens underliggande kardiovaskulära risk (Fig. 1).4

den absoluta risken för vaskulära komplikationer är den viktigaste bestämningen av den absoluta fördelen med trombocytaggregationshämmande profylax. Data plottas från placebokontrollerade aspirinstudier i olika kliniska miljöer. För varje kategori av patienter betecknar abscissen den absoluta risken för att uppleva en större vaskulär händelse som registrerats i placeboarmen i prövningarna. Den absoluta fördelen med trombocytbehandling rapporteras på ordinaten som antalet personer i vilka en viktig vaskulär händelse (icke-fatal hjärtinfarkt, icke-fatal stroke eller vaskulär död) förhindras genom att behandla 1000 personer med aspirin i 1 år. Nummer som behövs för att behandla för att förhindra 1 händelse i varje klinisk miljö visas också på höger sida av figuren. MI, hjärtinfarkt; NNT, siffror som behövs för att behandla. Modifierad med tillstånd från Patrono et al.4
Figur 1.

den absoluta risken för vaskulära komplikationer är den viktigaste bestämningen av den absoluta fördelen med trombocytprofylax. Data plottas från placebokontrollerade aspirinstudier i olika kliniska miljöer. För varje kategori av patienter betecknar abscissen den absoluta risken för att uppleva en större vaskulär händelse som registrerats i placeboarmen i prövningarna. Den absoluta fördelen med trombocytbehandling rapporteras på ordinaten som antalet personer i vilka en viktig vaskulär händelse (icke-fatal hjärtinfarkt, icke-fatal stroke eller vaskulär död) förhindras genom att behandla 1000 personer med aspirin i 1 år. Nummer som behövs för att behandla för att förhindra 1 händelse i varje klinisk miljö visas också på höger sida av figuren. MI, hjärtinfarkt; NNT, siffror som behövs för att behandla. Modifierad med tillstånd från Patrono et al.4

(0,09 MB).

en omfattande litteratur har beskrivit lägre än förväntad hämning av trombocytfunktionen (ofta kallad” resistens”) hos en varierande andel aspirinbehandlade patienter.4 emellertid har varken mekanismen eller mekanismerna för svarsvariabilitet eller dess reversibilitet fastställts. Stora begränsningar av tidigare studier är relaterade till: a) otillräcklig bedömning av överensstämmelse; b) i stort sett odefinierat tidsintervall mellan aspirindosering och mätning av trombocythämning; C) dikotom definition av responder vs nonresponder status baserat på en enda bestämning av trombocytfunktion med hjälp av godtyckliga tröskelvärden för svar; och d) brist på interventionsstudier för att klargöra den underliggande mekanismen för variabilitet i aspirinrespons.

för att övervinna dessa begränsningar, Rocca et al. har nyligen utvecklat ett undersökande tillvägagångssätt baserat på följande innovativa funktioner: a) en bevittnad läkemedelsadministration; b) exakt tidpunkt för blodprovtagning vid 12, 15, 18, 21 och 24 timmar efter dosering för att bedöma den maximala nivån av trombocythämning och kinetiken för dess reversering; c) användning av en mekanismbaserad biokemisk slutpunkt, dvs serumtromboxan B2 (TXB2), med högsta specificitet och känslighet för att övervaka aspirinfarmakodynamik; och d) randomiserade interventionsstudier för att testa reproducerbarheten hos den onormala biokemiska fenotypen och dess potentiella reversering genom att öka aspirindosen eller förkorta doseringsintervallet.5,6

dessa studier har karakteriserat betydande interindividuell variabilitet i återhämtningshastigheten för trombocytcyklooxygenas (COX)-1-aktivitet under 12 till 24 timmars doseringsintervall för aspirinadministration hos välkontrollerade typ 2-diabetespatienter såväl som hos patienter utan diabetes, med en indikation på trombocytbehandling för primär eller sekundär prevention.5 medan mycket djup undertryckning av tromboxanproduktion av blodplättar var mätbar hos de allra flesta patienter vid 12 timmar efter en bevittnad administrering av aspirin, en variabel linjär ökning av serum TXB2-produktion mellan 12 och 24 timmar avslöjades genom upprepade bestämningar.5 medan diabetespatienter med den brantaste COX-1-återhämtningshöjden visade signifikant högre Genomsnittlig blodplättvolym och kroppsmassindex, var högre kroppsvikt den enda oberoende prediktorn för en snabbare återhämtning i nondiabetics.5 denna onormala biokemiska fenotyp var relativt stabil och kunde vändas fullständigt av aspirin 100 mg ges två gånger dagligen.5 således verkar den rörliga omsättningshastigheten för läkemedelsmålet (dvs. trombocyt COX-1) representera huvudmekanismen som bidrar till den interindividuella variationen i läkemedelssvar. Med hjälp av ett liknande metodologiskt tillvägagångssätt visade vi nyligen att den onormala megakaryopoiesen som kännetecknar essentiell trombocytemi är ansvarig för en kortare varaktig trombocyteffekt av lågdos aspirin genom snabbare förnyelse av oacetylerad trombocyt COX-1 (Fig. 2), och nedsatt trombocythämning kan räddas genom att modulera aspirindoseringsintervallet snarare än dosen.6

modell av förändrad aspirin farmakodynamik vid väsentlig trombocytemi. Under förhållanden med normal megakaryopoiesis, lågdos aspirin acetylerar cyklooxygenas (COX) isozymer i både cirkulerande blodplättar och benmärgs megakaryocyter (MKs), men försumbara mängder oacetylerade enzymer återsyntetiseras inom 24-timmars doseringsintervall. Detta farmakodynamiska mönster är förknippat med praktiskt taget fullständig undertryckning av trombocyttromboxan (TX)A2-produktion i perifert blod under hela doseringsintervallet. Under förhållanden med onormal megakaryopoiesis är en accelererad hastighet av COX-isozymresyntes biologiskt trolig i benmärgs MKs, åtföljd av snabbare frisättning av omogna blodplättar med oacetylerade enzym(er) under aspirindoseringsintervallet, och i synnerhet mellan 12 och 24 timmar efter dosering. Detta farmakodynamiska mönster är förknippat med ofullständig undertryckning av trombocyt txa2-produktion i perifert blod och tidsberoende återhämtning av txa2-beroende trombocytfunktion under 24-timmars doseringsintervall. Immunohistokemi paneler avbildar MKs från en et-patient färgad för COX-1 och från ett normalt ämne färgat för COX-2 och perifera tvättade blodplättar från en ET-patient färgad för COX-2. PG, prostaglandin. Reproducerad med tillstånd från Pascale et al.6
Figur 2.

modell av förändrad aspirin farmakodynamik vid essentiell trombocytemi. Under förhållanden med normal megakaryopoiesis, lågdos aspirin acetylerar cyklooxygenas (COX) isozymer i både cirkulerande blodplättar och benmärgs megakaryocyter (MKs), men försumbara mängder oacetylerade enzymer återsyntetiseras inom 24-timmars doseringsintervall. Detta farmakodynamiska mönster är förknippat med praktiskt taget fullständig undertryckning av trombocyttromboxan (TX)A2-produktion i perifert blod under hela doseringsintervallet. Under förhållanden med onormal megakaryopoiesis är en accelererad hastighet av COX-isozymresyntes biologiskt trolig i benmärgs MKs, åtföljd av snabbare frisättning av omogna blodplättar med oacetylerade enzym(er) under aspirindoseringsintervallet, och i synnerhet mellan 12 och 24 timmar efter dosering. Detta farmakodynamiska mönster är förknippat med ofullständig undertryckning av trombocyt txa2-produktion i perifert blod och tidsberoende återhämtning av txa2-beroende trombocytfunktion under 24-timmars doseringsintervall. Immunohistokemi paneler avbildar MKs från en et-patient färgad för COX-1 och från ett normalt ämne färgat för COX-2 och perifera tvättade blodplättar från en ET-patient färgad för COX-2. PG, prostaglandin. Reproducerad med tillstånd från Pascale et al.6

(0,37 MB).

baserat på storskaliga observationsstudier fördubblar lågdos aspirin ungefär risken för större extrakraniella blödningar, särskilt övre gastrointestinala blödningar.7 i metaanalysen av individuella deltagardata från 6 primära förebyggande studier utförda av antitrombotiska Trialists ‘ Collaboration ökade 8 aspirin större gastrointestinala och andra extrakraniella blödningar med ungefär hälften (0,10% mot 0,07% per år; relativ risk, 1,54; 95% konfidensintervall, 1,30-1,82; PP

=.01), utan signifikant heterogenitet mellan de relativa riskerna i de 6 primära och dessa 5 sekundära förebyggande studierna.8 intressant nog var de viktigaste riskfaktorerna för koronarhändelser, inklusive diabetes mellitus, också associerade med hemorragiska händelser, även om föreningarna för de flesta var något svagare för blödning än för ocklusiva händelser.8

nytta/riskprofilen för lågdos aspirin kan variera väsentligt över kardiovaskulär risk kontinuum, från ett område med hög risk där fördelarna klart uppväger överskottet av större blödningskomplikationer till ett område med låg risk där antalet vaskulära händelser undviks är lika med antalet större blödningar orsakade av aspirin (Fig. 3)9–15. Medan bevisen från randomiserade kliniska prövningar inom dessa områden av kardiovaskulär riskkontinuum är ganska enkla och utgör grunden för nuvarande behandlingsriktlinjer och rekommendationer,16 Det finns ett område med mellanliggande risk där vi tydligt behöver nya studier. Minst 4 randomiserade studier pågår för närvarande hos cirka 40 000 personer som anses ha ökad kardiovaskulär risk på grund av diabetes mellitus (ASCEND17 och ACCEPT-D18), avancerad ålder (ASPREE19) eller ett kluster av riskfaktorer som inte inkluderar diabetes (ARRIVE20).

fördelar och risker med lågdos aspirin i primärpreventionsstudier. Antalet vaskulära händelser som undviks (cirklar) och episoder av större blödningar (kvadrater) orsakade per 1000 patienter behandlade med aspirin per år plottas från resultaten av 6 individuella placebokontrollerade studier av aspirin i olika populationer som kännetecknas av olika grader av kardiovaskulär risk, vilket noteras på abscissen: Women 's Health Study, 9 Physicians' Health Study,10 Primary Prevention Project,11 Hypertension Optimal Treatment Study,12 British Doctors Trial,13 och Thrombosis Prevention Trial, 14 och en studie på patienter med kronisk stabil angina, den svenska Angina pectoris Aspirin Trial.15. Det beräknade antalet som behövs för att behandla (NNT) och antalet som behövs för att skada (NNH) visas också. Modifierad med tillstånd från Patrono et al.2's Health Study,9 Physicians’ Health Study,10 Primary Prevention Project,11 Hypertension Optimal Treatment Study,12 British Doctors Trial,13 and Thrombosis Prevention Trial,14 and one trial in patients with chronic stable angina, the Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial.15. The calculated number needed to treat (NNT) and number needed to harm (NNH) are also shown. Modified with permission from Patrono et al.2
Figur 3.

fördelar och risker med lågdos aspirin i primärpreventionsstudier. Antalet vaskulära händelser som undviks (cirklar) och episoder av större blödningar (kvadrater) orsakade per 1000 patienter behandlade med aspirin per år plottas från resultaten av 6 individuella placebokontrollerade studier av aspirin i olika populationer som kännetecknas av olika grader av kardiovaskulär risk, vilket noteras på abscissen: Women ‘s Health Study, 9 Physicians’ Health Study,10 Primary Prevention Project,11 Hypertension Optimal Treatment Study,12 British Doctors Trial,13 och Thrombosis Prevention Trial, 14 och en studie på patienter med kronisk stabil angina, den svenska Angina pectoris Aspirin Trial.15. Det beräknade antalet som behövs för att behandla (NNT) och antalet som behövs för att skada (NNH) visas också. Modifierad med tillstånd från Patrono et al.2

(0,19 MB).

slutligen finns det en mycket stor mängd bevis som tyder på att aspirin kan störa de tidiga stadierna av neoplastisk transformation av ett normalt tarmepitel (särskilt i kolorektalsektionen) mot ett sporadiskt adenom och dess progression till cancer.21 de senaste resultaten av minskad incidens och dödlighet på grund av kolorektal cancer hos personer som utsätts för en gång dagligen regimer av acetylsalicylsyra behandling, och den uppenbara mättnad av kemopreventiva effekten vid låga doser,22-24 har höjt spännande möjligheten att denna effekt kan vara relaterad till nedreglering av signalhändelser som genereras av trombocytaktivering vid platser av tarmslemhinneskada 21,25 (Fig. 4).

hypotetisk mekanism genom vilken inhiberingen av COX–1 i blodplättar med lågdos aspirin kan undertrycka induktionen av COX-2 i intilliggande kärnbildade celler i tarmslimhinnan i neoplasi i tidigt stadium. Trombocytaktivering vid platser med tarmslemhinneskada kan utlösa nedströms signalhändelser som leder till minskad apoptos, förbättrad cellulär proliferation och angiogenes. Den hypotetiska mekanismen genom vilken inhiberingen av COX–1 i blodplättar med lågdos aspirin kan undertrycka induktionen av COX-2 i intilliggande kärnbildade celler i tarmslimhinnan i neoplasi i tidigt stadium avbildas. Den sekventiella involveringen av COX–1 och COX-2 skulle förklara de liknande hämmande effekterna av deletion av endera genen i Murin tarmtumorigenes, liksom de liknande effekterna av lågdos aspirin och coxibs för att förhindra sporadisk kolorektal adenomåterfall hos människor. COX, cyklooxygenas; IL, interleukin; NSAID: icke-steroida antiinflammatoriska medel; PDGF, trombocyt-härledd tillväxtfaktor; PGE2, prostaglandin E2; TGF 2, transformerande tillväxtfaktor-xnumx; TX, tromboxan. Reproducerad med tillstånd från Thun et al.21
Figur 4.

hypotetisk mekanism genom vilken inhiberingen av COX–1 i blodplättar med lågdos aspirin kan undertrycka induktionen av COX-2 i intilliggande kärnbildade celler i tarmslimhinnan vid neoplasi i tidigt stadium. Trombocytaktivering vid platser med tarmslemhinneskada kan utlösa nedströms signalhändelser som leder till minskad apoptos, förbättrad cellulär proliferation och angiogenes. Den hypotetiska mekanismen genom vilken inhiberingen av COX–1 i blodplättar med lågdos aspirin kan undertrycka induktionen av COX-2 i intilliggande kärnbildade celler i tarmslimhinnan i neoplasi i tidigt stadium avbildas. Den sekventiella involveringen av COX–1 och COX-2 skulle förklara de liknande hämmande effekterna av deletion av endera genen i Murin tarmtumorigenes, liksom de liknande effekterna av lågdos aspirin och coxibs för att förhindra sporadisk kolorektal adenomåterfall hos människor. COX, cyklooxygenas; IL, interleukin; NSAID: icke-steroida antiinflammatoriska medel; PDGF, trombocyt-härledd tillväxtfaktor; PGE2, prostaglandin E2; TGF 2, transformerande tillväxtfaktor-xnumx; TX, tromboxan. Reproducerad med tillstånd från Thun et al.21

(0,18 MB).

Efter det framgångsrika translationella paradigmet som ledde till utvecklingen av lågdos aspirin som ett antitrombotiskt medel behövs ytterligare gemensamma ansträngningar från akademin och industrin för att förstå dess verkningsmekanism som ett kemopreventivt medel, definiera den optimala dosen och doseringsregimen för att uppnå denna effekt och fastställa dess effektivitet och säkerhet vid cancer förebyggande. Det har hävdats att även en 10% minskning av den totala cancerincidensen från profylaktisk aspirinbehandling skulle luta balansen mellan fördelar och risker och väsentligt bredda indikationen för behandling i populationer med genomsnittlig risk.21,26

finansiering

författarens studier stöddes av bidrag från Europeiska kommissionen (EICOSANOX Integrated Project 005033), EU: s sjunde ramprogram (FP7/2007-2013) för Innovative Medicine Initiative under bidragsavtal n Hawaiian IMI/115006 (SUMMIT consortium) och Bayer AG.

intressekonflikter

Prof. Patrono har erhållit konsult-och föreläsningsavgifter från AstraZeneca, Bayer AG, Eli Lilly och Merck.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.