A aspirina continua a atrair pesquisas e debates, 115 anos após sua síntese | Revista Española de Cardiología

ácido acetilsalicílico, sintetizado em um ambiente industrial em 1897, foi introduzido no mercado como aspirina® em 1899. Durante cerca de 70 anos, representou a base da terapia medicamentosa analgésica / anti-inflamatória e as suas acções farmacológicas forneceram o modelo para a síntese de novos medicamentos anti-inflamatórios não esteróides. Na sequência de várias descobertas fundamentais sobre o seu mecanismo de acção como medicamento antiplaquetário nos anos setenta, a aspirina viveu uma segunda vida como agente Antitrombótico, tornando-se um componente fundamental da prevenção cardiovascular e do tratamento.1 fazer o salto de um remédio analgésico em grande parte contra-o-contra para um medicamento de prescrição de vida salvadora representa uma história de sucesso de pesquisa translacional independente. Os principais componentes do sucesso foram: a) conhecimento mecanicista da forma como a aspirina inibe a função plaquetária; b) estudos cuidadosos da farmacologia clínica do seu efeito antiplaquetário, estabelecendo os requisitos incomuns de dose baixa e intervalo de dose longa para uma inibição óptima das plaquetas; e c) um grande número de ensaios clínicos controlados com placebo de tamanho adequado para demonstrar a sua eficácia e segurança numa variedade de contextos clínicos caracterizados por alto risco cardiovascular.2

tal como acontece com outras estratégias de prevenção cardiovascular (por exemplo, medicamentos que diminuem a pressão arterial ou os lípidos), a aspirina de dose baixa só pode reduzir uma fracção (cerca de um quarto) de todos os principais acontecimentos vasculares, não devido à “resistência” ao seu efeito antiplaquetário, mas devido à natureza multifactorial da aterotrombose.Tal como acontece com estatinas ou fármacos antihipertensores, os benefícios absolutos da aspirina (quantos acontecimentos vasculares podem ser prevenidos ao tratar 1000 doentes durante um ano) estão linearmente relacionados com o risco cardiovascular subjacente dos doentes (Fig. 1).4

O risco absoluto de complicações vasculares é o principal determinante do absoluto benefício de antiplaquetários profilaxia. Os dados são traçados a partir de ensaios de aspirina controlados com placebo em diferentes contextos clínicos. Para cada categoria de doentes, a abcissa indica o risco absoluto de ocorrência de um acontecimento vascular grave, tal como registado no(s) braço placebo do (s) ensaio (s). O benefício absoluto de antiplaquetários tratamento é relatado na ordenada como o número de sujeitos, em que um importante evento vascular (enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral não fatal ou morte vascular) é evitada através do tratamento de 1000 indivíduos com aspirina para 1 ano. Números necessários para tratar para prevenir 1 evento em cada ambiente clínico também são exibidos no lado direito da figura. Enfarte do miocárdio; NNT, número necessário para tratar. Modificado com permissão de Patrono et al.4
Figura 1. o risco absoluto de complicações vasculares é o principal determinante do benefício absoluto da profilaxia antiplaquetária. Os dados são traçados a partir de ensaios de aspirina controlados com placebo em diferentes contextos clínicos. Para cada categoria de doentes, a abcissa indica o risco absoluto de ocorrência de um acontecimento vascular grave, tal como registado no(s) braço placebo do (s) ensaio (s). O benefício absoluto de antiplaquetários tratamento é relatado na ordenada como o número de sujeitos, em que um importante evento vascular (enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral não fatal ou morte vascular) é evitada através do tratamento de 1000 indivíduos com aspirina para 1 ano. Números necessários para tratar para prevenir 1 evento em cada ambiente clínico também são exibidos no lado direito da figura. Enfarte do miocárdio; NNT, número necessário para tratar. Modificado com permissão de Patrono et al.4
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uma extensa literatura descreveu a inibição da função plaquetária (frequentemente referida como “resistência”) numa proporção variável de doentes tratados com aspirina.No entanto, nem o(s) mecanismo (s) de variabilidade da resposta nem a sua reversibilidade foram estabelecidos. As principais limitações dos estudos anteriores estão relacionadas com: a) verificação inadequada da conformidade; B) intervalo de tempo largamente indefinido entre a administração de aspirina e a medição da inibição plaquetária; c) definição dicotómica de resposta Versus estatuto de não resposta com base numa única determinação da função plaquetária utilizando limiares arbitrários de resposta; e d) ausência de estudos de intervenção para clarificar o(s) mecanismo (s) subjacente (s) de variabilidade na resposta à aspirina.para ultrapassar estas limitações, Rocca et al. recentemente, desenvolveram uma abordagem de investigação baseada nas seguintes características inovadoras: a) uma administração de droga testemunhada; b) o tempo exato da colheita de sangue em 12, 15, 18, 21, e 24 horas após a dosagem, a fim de avaliar o nível máximo de inibição de plaquetas e cinética de sua inversão; c) uso de um mecanismo baseado em bioquímica ponto final, ou seja, o soro de tromboxano B2 (TXB2), com maior especificidade e sensibilidade para monitorar a aspirina farmacodinâmica; e d) randomizados e estudos de intervenção para testar a reprodutibilidade do anormal fenótipo bioquímico, e o seu potencial de reversão, aumentando a dose de aspirina ou diminuindo sua intervalo entre doses.5, 6

estes estudos caracterizaram uma variabilidade interindividual substancial na taxa de recuperação da actividade da ciclooxigenase plaquetária (COX) – 1 durante o intervalo de 12 a 24 horas da administração de aspirina em doentes diabéticos tipo 2 bem controlados, bem como em doentes sem diabetes, com indicação de terapêutica antiplaquetária para prevenção primária ou secundária.Embora a supressão muito profunda da produção de tromboxano plaquetário tenha sido mensurável na grande maioria dos doentes às 12h após a administração de aspirina, um aumento linear variável da produção sérica de TXB2 entre 12 e 24h foi desvendado por determinações repetidas.Embora os doentes diabéticos com o declive de recuperação mais acentuado da COX-1 tenham apresentado um volume médio de plaquetas e um índice de massa corporal significativamente mais elevados, o peso corporal mais elevado foi o único indicador independente de uma recuperação mais rápida nos não diabéticos.Este fenótipo bioquímico anormal era relativamente estável e podia ser completamente revertido pela aspirina 100 mg administrada duas vezes por dia.Assim, a taxa de rotação variável do objectivo do fármaco (ou seja, a COX-1 plaquetária) parece representar o principal mecanismo que contribui para a variabilidade interindividual da resposta ao fármaco. Utilizando uma abordagem metodológica semelhante, demonstrámos recentemente que a megacariopoiese anormal que caracteriza a trombocitemia essencial é responsável por um efeito antiplaquetário de menor duração da aspirina de baixa dose, através de uma renovação mais rápida da COX-1 plaquetária não peguilada (Fig. 2), e a inibição plaquetária diminuída pode ser resgatada modulando o intervalo de dosagem de aspirina em vez da dose.6

modelo de farmacodinâmica alterada da aspirina na trombocitemia essencial. Em condições normais de megacariopoiese, as isoenzimas da aspirina de baixa dose acetilatos ciclooxigenase (COX) nas plaquetas e nos megacariócitos da medula óssea circulantes (MKs), mas quantidades negligenciáveis de enzimas não peguiladas são ressintetizadas dentro do intervalo de administração de 24-h. Este padrão farmacodinâmico está associado à supressão virtualmente completa da produção de tromboxano plaquetário (TX)A2 no sangue periférico ao longo do intervalo posológico. Em condições de megacariopoiese anormal, uma taxa acelerada de resíntese da COX-isozima é biologicamente plausível em MKs da medula óssea, acompanhada por uma libertação mais rápida de plaquetas imaturas com enzima(s) não peguilada durante o intervalo de administração da aspirina, e em particular entre 12 e 24 horas após a administração. Este padrão farmacodinâmico está associado à supressão incompleta da produção de plaquetas TXA2 no sangue periférico e à recuperação dependente do tempo da função plaquetária dependente do TXA2 durante o intervalo de administração de 24 horas. Os painéis de imuno-histoquímica descrevem as MKs de um doente de te manchado para a COX-1 e de um indivíduo normal manchado para a COX-2 e as plaquetas lavadas periféricas de um doente de te manchado para a COX-2. PG, prostaglandina. Reproduced with permission from Pascale et al.6
Figura 2. modelo alterado de farmacodinâmica da aspirina na trombocitemia essencial. Em condições normais de megacariopoiese, as isoenzimas da aspirina de baixa dose acetilatos ciclooxigenase (COX) nas plaquetas e nos megacariócitos da medula óssea circulantes (MKs), mas quantidades negligenciáveis de enzimas não peguiladas são ressintetizadas dentro do intervalo de administração de 24-h. Este padrão farmacodinâmico está associado à supressão virtualmente completa da produção de tromboxano plaquetário (TX)A2 no sangue periférico ao longo do intervalo posológico. Em condições de megacariopoiese anormal, uma taxa acelerada de resíntese da COX-isozima é biologicamente plausível em MKs da medula óssea, acompanhada por uma libertação mais rápida de plaquetas imaturas com enzima(s) não peguilada durante o intervalo de administração da aspirina, e em particular entre 12 e 24 horas após a administração. Este padrão farmacodinâmico está associado à supressão incompleta da produção de plaquetas TXA2 no sangue periférico e à recuperação dependente do tempo da função plaquetária dependente do TXA2 durante o intervalo de administração de 24 horas. Os painéis de imuno-histoquímica descrevem as MKs de um doente de te manchado para a COX-1 e de um indivíduo normal manchado para a COX-2 e as plaquetas lavadas periféricas de um doente de te manchado para a COX-2. PG, prostaglandina. Reproduced with permission from Pascale et al.6
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com base em estudos de observação em grande escala, a aspirina de baixa dose duplica aproximadamente o risco de hemorragias extracraniais principais, particularmente hemorragias gastrointestinais superiores.7 Na meta-análise individual dos dados de participantes de 6 a prevenção primária de ensaios realizados pelo Antitrombótica Trialists’ Collaboration,8 aspirina aumento principais aparelho digestivo e outros extracranial sangra por cerca de metade (de 0,10% vs 0.07% por ano; risco relativo, de 1,54; 95% de intervalo de confiança, a 1,30-1.82; PP

=.01), sem heterogeneidade significativa entre os riscos relativos nos 6 ensaios de prevenção primários e nos 5 ensaios de prevenção secundários.Curiosamente, os principais fatores de risco para eventos coronários, incluindo diabetes mellitus, também foram associados a eventos hemorrágicos, embora para a maioria das associações foram ligeiramente mais fracos para sangramento do que para eventos oclusivos.8

o perfil benefício / risco da aspirina de dose baixa pode variar substancialmente ao longo do continuum de risco cardiovascular, a partir de uma área de alto risco em que os benefícios ultrapassam claramente o excesso de complicações hemorrágicas major para uma área de baixo risco em que o número de acontecimentos vasculares evitados é igual ao número de hemorragias major causadas pela aspirina (Fig. 3)9–15. Embora a evidência de ensaios clínicos randomizados nestas áreas do continuum de risco cardiovascular seja bastante simples e constitua a base das diretrizes e recomendações de tratamento atuais 16, há uma área de risco intermediário onde precisamos claramente de novos ensaios. Pelo menos 4 ensaios clínicos randomizados estão atualmente em curso em cerca de 40 000 indivíduos considerados cardiovascular melhorada risco devido a diabetes mellitus (ASCEND17 e ACEITAR-D18), idade avançada (ASPREE19), ou um conjunto de fatores de risco, que não incluem diabetes (ARRIVE20).

benefícios e riscos da aspirina de dose baixa em ensaios de prevenção primária. Os números de eventos vasculares evitado (círculos) e episódios de sangramento importante (quadrados), causada por 1000 pacientes tratados com aspirina por ano são traçados a partir dos resultados de 6 individuais de ensaios controlados com placebo de aspirina em diferentes populações, caracterizado por vários graus de risco cardiovascular, como observado na abscissa: Estudo de saúde das mulheres, 9 estudo de saúde dos médicos, 10 projecto de Prevenção Primária, 11 estudo de tratamento de hipertensão óptima, 12 ensaio de médicos britânicos, 13 e ensaio de prevenção de trombose, 14 e um ensaio em doentes com angina estável crónica, o ensaio sueco de aspirina Angina Pectoris.15. O número calculado necessário para tratar (NNT) e o número necessário para causar danos (NNH) também são mostrados. Modificado com permissão de Patrono et al.2's Health Study,9 Physicians’ Health Study,10 Primary Prevention Project,11 Hypertension Optimal Treatment Study,12 British Doctors Trial,13 and Thrombosis Prevention Trial,14 and one trial in patients with chronic stable angina, the Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial.15. The calculated number needed to treat (NNT) and number needed to harm (NNH) are also shown. Modified with permission from Patrono et al.2
Figura 3. benefícios e riscos de uma dose baixa de aspirina em ensaios de prevenção primária. Os números de eventos vasculares evitado (círculos) e episódios de sangramento importante (quadrados), causada por 1000 pacientes tratados com aspirina por ano são traçados a partir dos resultados de 6 individuais de ensaios controlados com placebo de aspirina em diferentes populações, caracterizado por vários graus de risco cardiovascular, como observado na abscissa: Estudo de saúde das mulheres, 9 estudo de saúde dos médicos, 10 projecto de Prevenção Primária, 11 estudo de tratamento de hipertensão óptima, 12 ensaio de médicos britânicos, 13 e ensaio de prevenção de trombose, 14 e um ensaio em doentes com angina estável crónica, o ensaio sueco de aspirina Angina Pectoris.15. O número calculado necessário para tratar (NNT) e o número necessário para causar danos (NNH) também são mostrados. Modificado com permissão de Patrono et al.2
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Finalmente, há um grande corpo de evidência que sugere que a aspirina pode interferir com os primeiros estágios da transformação neoplásica de um normal do epitélio intestinal (particularmente no colo seção) sentido de uma esporádica adenoma e a sua progressão para o câncer.21 recentes descobertas de reduzir a incidência e a mortalidade por câncer colorretal em pessoas expostas a uma vez regimes diários de aspirina tratamento, e a aparente saturability do chemopreventive efeito em baixas doses,22-24 de ter levantado a intrigante possibilidade de que este efeito pode estar relacionado a downregulation de sinalização de eventos gerados pela ativação de plaquetas em sites da mucosa intestinal injury21,25 (Fig. 4).

a Hipótese de mecanismo pelo qual a inibição da COX–1 em plaquetas por dose baixa de aspirina pode suprimir a indução de COX–2 na adjacentes as células nucleadas da mucosa intestinal na fase de neoplasia. A activação das plaquetas em locais de lesões na mucosa intestinal pode desencadear eventos sinalizadores a jusante que conduzam à redução da apoptose, ao aumento da proliferação celular e à angiogénese. O mecanismo hipotético através do qual a inibição da COX–1 nas plaquetas por aspirina de dose baixa pode suprimir a indução da COX-2 nas células nucleadas adjacentes da mucosa intestinal na neoplasia em fase inicial. O envolvimento sequencial da COX–1 e da COX–2 explicaria os efeitos inibitórios semelhantes da eliminação de qualquer dos genes na tumorigénese intestinal murina, bem como os efeitos semelhantes da aspirina de dose baixa e coxibs na prevenção da recorrência esporádica do adenoma colorectal no ser humano. COX, ciclooxigenase; IL, interleucina; AINEs: agentes anti-inflamatórios não esteróides; PDGF, factor de crescimento derivado das plaquetas; PGE2, prostaglandina E2; TGFß, factor de crescimento transformador-β; TX, tromboxano. Reproduced with permission from Thun et al.21
Figura 4. o mecanismo hipotético pelo qual a inibição da COX–1 nas plaquetas por aspirina de dose baixa pode suprimir a indução da COX-2 nas células nucleadas adjacentes da mucosa intestinal na neoplasia em fase inicial. A activação das plaquetas em locais de lesões na mucosa intestinal pode desencadear eventos sinalizadores a jusante que conduzam à redução da apoptose, ao aumento da proliferação celular e à angiogénese. O mecanismo hipotético através do qual a inibição da COX–1 nas plaquetas por aspirina de dose baixa pode suprimir a indução da COX-2 nas células nucleadas adjacentes da mucosa intestinal na neoplasia em fase inicial. O envolvimento sequencial da COX–1 e da COX–2 explicaria os efeitos inibitórios semelhantes da eliminação de qualquer dos genes na tumorigénese intestinal murina, bem como os efeitos semelhantes da aspirina de dose baixa e coxibs na prevenção da recorrência esporádica do adenoma colorectal no ser humano. COX, ciclooxigenase; IL, interleucina; AINEs: agentes anti-inflamatórios não esteróides; PDGF, factor de crescimento derivado das plaquetas; PGE2, prostaglandina E2; TGFß, factor de crescimento transformador-β; TX, tromboxano. Reproduced with permission from Thun et al.21
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após o sucesso de translação paradigma que levou ao desenvolvimento de baixa dose de aspirina como um agente antitrombótico, adicional de esforços conjuntos da academia e da indústria de são urgentemente necessários para entender seu mecanismo de ação como um agente chemopreventive, definir a dose ideal e o regime de dose para conseguir este efeito, e estabelecer sua eficácia e segurança na prevenção do câncer. Tem sido argumentado que mesmo uma redução de 10% na incidência global de câncer de tratamento profilático de aspirina iria inclinar o equilíbrio de benefícios e riscos, e ampliar substancialmente a indicação para o tratamento em populações em risco médio.21,26

financiamento

os estudos do autor foram apoiados por subvenções da Comissão Europeia (projecto integrado eicosanox 005033), do Sétimo Programa-Quadro da União Europeia (7.º pq/2007-2013) para a iniciativa de Medicina inovadora ao abrigo da Convenção de subvenção n. º IMI/115006 (consórcio da Cimeira) e da Bayer AG.conflitos de interesses Prof. O Patrono recebeu honorários de consultoria e palestras de AstraZeneca, Bayer AG, Eli Lilly e Merck.

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