115 jaar nadat de synthese/Revista Española de Cardiología

acetylsalicylzuur, gesynthetiseerd in een industriële omgeving in 1897, op de markt werd gebracht als aspirine® in 1899. Gedurende ongeveer 70 jaar vertegenwoordigde het de steunpilaar van analgetische / ontstekingsremmende medicamenteuze therapie en zijn farmacologische acties verschaften het sjabloon voor de synthese van nieuwe niet-steroïdale ontstekingsremmende geneesmiddelen. Na verschillende fundamentele ontdekkingen over het werkingsmechanisme als bloedplaatjesaggregatieremmer in de jaren zeventig, heeft aspirine een tweede leven geleid als antitrombotisch middel, en is het een fundamenteel onderdeel geworden van cardiovasculaire preventie en behandeling.1 het maken van de sprong van een grotendeels over-the-counter pijnstillende remedie om een levensreddende voorschriftdrug vertegenwoordigt een succesverhaal van onafhankelijk translationeel onderzoek. Belangrijke componenten van succes waren: a) mechanistisch inzicht in de manier waarop aspirine de bloedplaatjesfunctie remt; b) zorgvuldige studie van de klinische farmacologie van de plaatjesremmers effect, tot vaststelling van de bijzondere eisen van een lage dosis en langere dosering interval voor een optimale remming van bloedplaatjes; en c) een groot aantal van voldoende grootte, placebo-gecontroleerde klinische studies tonen de werkzaamheid en de veiligheid in een verscheidenheid van klinische instellingen gekenmerkt door een hoog cardiovasculair risico.2

net als bij andere cardiovasculaire preventiestrategieën (bijv. bloeddruk – of lipidenverlagende geneesmiddelen), kan een lage dosis aspirine slechts een fractie (ongeveer een kwart) van alle belangrijke vasculaire voorvallen verminderen, niet vanwege de “resistentie” tegen het bloedplaatjesaggregatieremmende effect, maar vanwege de multifactoriële aard van atherotrombose.3 net als bij statines of antihypertensiva zijn de absolute voordelen van aspirine (hoeveel vasculaire voorvallen kunnen worden voorkomen door 1000 patiënten gedurende één jaar te behandelen) lineair gerelateerd aan het onderliggende cardiovasculaire risico van de patiënten (Fig. 1).4

het absolute risico op vasculaire complicaties is de belangrijkste determinant van het absolute voordeel van plaatjesaggregatieremmers profylaxe. De gegevens zijn uitgezet uit placebogecontroleerde aspirineonderzoeken in verschillende klinische setting. Voor elke categorie patiënten geeft de abscis het absolute risico aan op het ervaren van een ernstige vasculaire bijwerking, zoals genoteerd in de placebogroep van de studie(en). Het absolute voordeel van een plaatjesaggregatieremmende behandeling wordt gerapporteerd op de ordinaat als het aantal personen bij wie een belangrijk vasculair voorval (niet-fataal myocardinfarct, niet-fataal beroerte of vasculair overlijden) wordt voorkomen door 1000 personen gedurende 1 jaar met aspirine te behandelen. Nummers die nodig zijn om te behandelen om te voorkomen dat 1 gebeurtenis in elke klinische setting worden ook weergegeven aan de rechterkant van de figuur. MI, myocardinfarct; NNT, aantallen die moeten worden behandeld. Gewijzigd met toestemming van Patrono et al.4
figuur 1.

het absolute risico op vasculaire complicaties is de belangrijkste determinant van het absolute voordeel van bloedplaatjesaggregatieremmende profylaxe. De gegevens zijn uitgezet uit placebogecontroleerde aspirineonderzoeken in verschillende klinische setting. Voor elke categorie patiënten geeft de abscis het absolute risico aan op het ervaren van een ernstige vasculaire bijwerking, zoals genoteerd in de placebogroep van de studie(en). Het absolute voordeel van een plaatjesaggregatieremmende behandeling wordt gerapporteerd op de ordinaat als het aantal personen bij wie een belangrijk vasculair voorval (niet-fataal myocardinfarct, niet-fataal beroerte of vasculair overlijden) wordt voorkomen door 1000 personen gedurende 1 jaar met aspirine te behandelen. Nummers die nodig zijn om te behandelen om te voorkomen dat 1 gebeurtenis in elke klinische setting worden ook weergegeven aan de rechterkant van de figuur. MI, myocardinfarct; NNT, aantallen die moeten worden behandeld. Gewijzigd met toestemming van Patrono et al.4

(0,09 MB).

in een uitgebreide literatuur is een lager dan verwachte remming van de bloedplaatjesfunctie beschreven (vaak aangeduid als” resistentie”) bij een variabel percentage met aspirine behandelde patiënten.4 Er zijn echter geen mechanismen voor responsvariabiliteit of reversibiliteit vastgesteld. Belangrijke beperkingen van eerdere studies houden verband met: A) onvoldoende controle van de naleving; b) grotendeels ongedefinieerd tijdsinterval tussen aspirinedosering en meting van bloedplaatjesremming; c) dichotome definitie van responder vs non-responder status gebaseerd op een enkele bepaling van de bloedplaatjesfunctie met behulp van willekeurige responsdrempels; en d) gebrek aan interventiestudies om het onderliggende mechanisme(s) van variabiliteit in de responsiviteit van aspirine te verduidelijken.

om deze beperkingen te overwinnen, Rocca et al. hebben onlangs een onderzoeksaanpak ontwikkeld op basis van de volgende innovatieve kenmerken: a) een getuige van de toediening van geneesmiddelen; b) nauwkeurige timing van bloedbemonstering op 12, 15, 18, 21, en 24 uur na toediening om het maximale niveau van bloedplaatjesremming en de kinetiek van de omkering ervan te beoordelen; c) gebruik van een op mechanismen gebaseerd biochemisch eindpunt, dat wil zeggen, serum thromboxane B2 (TXB2), met de hoogste specificiteit en gevoeligheid om aspirinefarmacodynamiek te controleren; en d) gerandomiseerde interventiestudies om de reproduceerbaarheid van het abnormale biochemische fenotype te testen, en de potentiële omkering ervan door de aspirinedosis te verhogen of het doseringsinterval te verkorten.5,6

deze studies hebben een aanzienlijke interindividuele variabiliteit gekarakteriseerd in de recovery rate of bloedplaatjes cyclo-oxygenase (COX)-1 activiteit gedurende het 12 tot 24 uur doseringsinterval van aspirine toediening bij goed gecontroleerde type 2 diabetespatiënten en bij patiënten zonder diabetes, met een indicatie voor plaatjesaggregatieremmers voor primaire of secundaire preventie.Hoewel een zeer sterke suppressie van de trombocytentromboxaanproductie meetbaar was bij de overgrote meerderheid van de patiënten om 12 uur na een getuige van toediening van aspirine, werd door herhaalde Bepalingen een variabele lineaire toename van de txb2-productie in serum tussen 12 en 24 uur ontrafeld.Terwijl diabetespatiënten met de steilste COX-1 recovery slope significant hoger gemiddeld bloedplaatjesvolume en body mass index vertoonden, was een hoger lichaamsgewicht de enige onafhankelijke voorspeller van een sneller herstel bij niet-diabetici.5 Dit abnormale biochemische fenotype was relatief stabiel en kon volledig worden omgekeerd door aspirine 100 mg tweemaal daags.De variabele omloopsnelheid van het geneesmiddeldoel (d.w.z. bloedplaatjes COX-1) lijkt dus het belangrijkste mechanisme te vertegenwoordigen dat bijdraagt aan de interindividuele variabiliteit in geneesmiddelrespons. Met behulp van een soortgelijke methodologische benadering, hebben we onlangs aangetoond dat de abnormale megakaryopoiese die essentiële trombocytemie kenmerkt verantwoordelijk is voor een korter-blijvende antiplatelet effect van lage dosis aspirine door snellere vernieuwing van unacetylated bloedplaatjes COX-1 (Fig. 2), en verminderde bloedplaatjesremming kan worden gered door het aspirine-doseringsinterval te moduleren in plaats van de dosis.6

Model van de veranderde farmacodynamiek van aspirine bij essentiële trombocytopenie. Onder normale megakaryopoëse, acetyleert een lage dosis aspirine cyclo-oxygenase (COX) isozymen in zowel circulerende bloedplaatjes als beenmerg megakaryocyten (MKs), maar verwaarloosbare hoeveelheden unacetyleerde enzymen worden opnieuw gesynthetiseerd binnen het 24-uur doseringsinterval. Dit farmacodynamisch patroon gaat gepaard met vrijwel volledige onderdrukking van de trombocytentromboxaan (TX)A2-productie in het perifere bloed gedurende het hele doseringsinterval. Bij abnormale megakaryopoëse is een versnelde COX-isozym-resynthese biologisch plausibel in beenmerg-MKs, gepaard gaande met een snellere afgifte van onrijpe bloedplaatjes met unacetylated enzym(s) tijdens het doseringsinterval van aspirine, en met name tussen 12 en 24 uur na toediening. Dit farmacodynamische patroon gaat gepaard met onvolledige suppressie van de txa2-productie van bloedplaatjes in het perifere bloed en tijdsafhankelijk herstel van de txa2-afhankelijke trombocytenfunctie gedurende het 24-uurs doseringsinterval. Immunohistochemie panels tonen MKs van een ET patiënt gekleurd voor COX-1 en van een normale proefpersoon gekleurd voor COX-2 en perifeer gewassen bloedplaatjes van een ET patiënt gekleurd voor COX-2. PG, prostaglandine. Gereproduceerd met toestemming van Pascale et al.6
Figuur 2.

Model van de veranderde farmacodynamiek van aspirine bij essentiële trombocytopenie. Onder normale megakaryopoëse, acetyleert een lage dosis aspirine cyclo-oxygenase (COX) isozymen in zowel circulerende bloedplaatjes als beenmerg megakaryocyten (MKs), maar verwaarloosbare hoeveelheden unacetyleerde enzymen worden opnieuw gesynthetiseerd binnen het 24-uur doseringsinterval. Dit farmacodynamisch patroon gaat gepaard met vrijwel volledige onderdrukking van de trombocytentromboxaan (TX)A2-productie in het perifere bloed gedurende het hele doseringsinterval. Bij abnormale megakaryopoëse is een versnelde COX-isozym-resynthese biologisch plausibel in beenmerg-MKs, gepaard gaande met een snellere afgifte van onrijpe bloedplaatjes met unacetylated enzym(s) tijdens het doseringsinterval van aspirine, en met name tussen 12 en 24 uur na toediening. Dit farmacodynamische patroon gaat gepaard met onvolledige suppressie van de txa2-productie van bloedplaatjes in het perifere bloed en tijdsafhankelijk herstel van de txa2-afhankelijke trombocytenfunctie gedurende het 24-uurs doseringsinterval. Immunohistochemie panels tonen MKs van een ET patiënt gekleurd voor COX-1 en van een normale proefpersoon gekleurd voor COX-2 en perifeer gewassen bloedplaatjes van een ET patiënt gekleurd voor COX-2. PG, prostaglandine. Gereproduceerd met toestemming van Pascale et al.6

(0,37 MB).

gebaseerd op grootschalige observationele studies verdubbelt een lage dosis aspirine ongeveer het risico op ernstige extracraniale bloedingen, in het bijzonder bloedingen in het bovenste deel van het maagdarmkanaal.7 in de meta-analyse van gegevens van individuele deelnemers uit 6 primaire preventiestudies uitgevoerd door de antitrombotische Trialisten’ Collaboration,8 aspirine verhoogde belangrijke gastro-intestinale en andere extracraniële bloedingen met ongeveer de helft (0,10% vs 0,07% per jaar; relatief risico 1,54; 95% betrouwbaarheidsinterval 1,30-1,82; PP

=.01), zonder significante heterogeniteit tussen de relatieve risico ‘ s in de 6 primaire en deze 5 Secundaire preventiestudies.Interessant is dat de belangrijkste risicofactoren voor coronaire voorvallen, waaronder diabetes mellitus, ook geassocieerd waren met hemorragische voorvallen, hoewel de meeste associaties iets zwakker waren voor bloedingen dan voor occlusieve voorvallen.8

het voordeel / risicoprofiel van een lage dosis aspirine kan aanzienlijk variëren over het cardiovasculaire risico continuüm, van een gebied met een hoog risico waar de voordelen duidelijk opwegen tegen de overmaat van ernstige bloedingscomplicaties tot een gebied met een laag risico waar het aantal vermeden vasculaire voorvallen gelijk is aan het aantal ernstige bloedingen veroorzaakt door aspirine (Fig. 3)9–15. Hoewel het bewijs van gerandomiseerde klinische proeven in deze gebieden van het cardiovasculaire risico continuüm vrij eenvoudig is en de basis vormt van de huidige behandelingsrichtlijnen en aanbevelingen,16 is er een gebied van intermediair risico waar we duidelijk nieuwe proeven nodig hebben. Er zijn momenteel ten minste 4 gerandomiseerde studies aan de gang bij ongeveer 40 000 personen die geacht worden een verhoogd cardiovasculair risico te lopen vanwege diabetes mellitus (ASCEND17 en ACCEPT-D18), gevorderde leeftijd (ASPREE19) of een cluster van risicofactoren die diabetes niet omvatten (ARRIVE20).

voordelen en risico ' s van een lage dosis aspirine in primaire preventiestudies. Het aantal vermeden vasculaire voorvallen (cirkels) en episodes van ernstige bloedingen (vierkanten) veroorzaakt per 1000 met aspirine behandelde patiënten per jaar zijn uitgezet op basis van de resultaten van 6 individuele placebogecontroleerde onderzoeken met aspirine in verschillende populaties die gekenmerkt worden door verschillende graden van cardiovasculair risico, zoals vermeld op de abscis.: Onderzoek naar de gezondheid van vrouwen, 9 onderzoek naar de gezondheid van artsen, 10 primair preventieproject, 11 Onderzoek naar de optimale behandeling van hypertensie,12 onderzoek naar de Britse artsen,13 onderzoek naar de preventie van trombose,14 en één onderzoek naar patiënten met chronische stabiele angina, de Zweedse studie naar Angina pectoris aspirine.15. Het berekende aantal dat nodig is om (NNT) te behandelen en het aantal dat nodig is om (NNH) te schaden worden ook getoond. Gewijzigd met toestemming van Patrono et al.2's Health Study,9 Physicians’ Health Study,10 Primary Prevention Project,11 Hypertension Optimal Treatment Study,12 British Doctors Trial,13 and Thrombosis Prevention Trial,14 and one trial in patients with chronic stable angina, the Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial.15. The calculated number needed to treat (NNT) and number needed to harm (NNH) are also shown. Modified with permission from Patrono et al.2
Figuur 3. voordelen en risico ‘ s van een lage dosis aspirine in primaire preventiestudies. Het aantal vermeden vasculaire voorvallen (cirkels) en episodes van ernstige bloedingen (vierkanten) veroorzaakt per 1000 met aspirine behandelde patiënten per jaar zijn uitgezet op basis van de resultaten van 6 individuele placebogecontroleerde onderzoeken met aspirine in verschillende populaties die gekenmerkt worden door verschillende graden van cardiovasculair risico, zoals vermeld op de abscis.: Onderzoek naar de gezondheid van vrouwen, 9 onderzoek naar de gezondheid van artsen, 10 primair preventieproject, 11 Onderzoek naar de optimale behandeling van hypertensie,12 onderzoek naar de Britse artsen,13 onderzoek naar de preventie van trombose,14 en één onderzoek naar patiënten met chronische stabiele angina, de Zweedse studie naar Angina pectoris aspirine.15. Het berekende aantal dat nodig is om (NNT) te behandelen en het aantal dat nodig is om (NNH) te schaden worden ook getoond. Gewijzigd met toestemming van Patrono et al.2
(0,19 MB).

ten slotte is er een zeer groot aantal aanwijzingen dat aspirine kan interfereren met de vroege stadia van neoplastische transformatie van een normaal intestinaal epitheel (vooral in het colorectale gedeelte) naar een sporadisch adenoom en de progressie ervan naar kanker.21 de recente bevindingen van verminderde incidentie en mortaliteit als gevolg van colorectale kanker bij mensen blootgesteld aan eenmaal daagse regimes van aspirine behandeling, en de schijnbare verzadiging van het chemopreventive effect bij lage doses,22-24 hebben verhoogd de intrigerende mogelijkheid dat dit effect kan worden gerelateerd aan downregulatie van signalerende gebeurtenissen gegenereerd door bloedplaatjes activering op plaatsen van intestinale mucosale letsel 21,25 (Fig. 4).

hypothetisch mechanisme waardoor de remming van COX–1 in bloedplaatjes door een lage dosis aspirine de inductie van COX-2 in aangrenzende kerncellen van het darmslijmvlies bij neoplasie in een vroeg stadium kan onderdrukken. Bloedplaatjesactivering op plaatsen van intestinale mucosale schade kan downstream signaalgebeurtenissen veroorzaken die leiden tot verminderde apoptose, versterkte cellulaire proliferatie en angiogenese. Het veronderstelde mechanisme waarmee de remming van COX–1 in bloedplaatjes door een lage dosis aspirine de inductie van COX-2 in aangrenzende kerncellen van het darmslijmvlies bij neoplasie in een vroeg stadium kan onderdrukken, wordt afgebeeld. De sequentiële betrokkenheid van COX–1 en COX–2 zou de soortgelijke remmende effecten van deletie van beide gen in muriene intestinale tumorigenese verklaren, evenals de vergelijkbare effecten van lage dosis aspirine en coxibs in het voorkomen van sporadisch colorectaal adenoom recidief bij mensen. COX, cyclo-oxygenase; IL, interleukine; NSAID ' s: niet-steroïdale ontstekingsremmers; PDGF, platelet-derived growth factor; PGE2, prostaglandine E2; TGFß, transforming growth factor-β; TX, thromboxane. Gereproduceerd met toestemming van Thun et al.21
Figuur 4.

hypothetisch mechanisme waardoor de remming van COX–1 in bloedplaatjes door een lage dosis aspirine de inductie van COX-2 in aangrenzende kerncellen van het darmslijmvlies bij neoplasie in een vroeg stadium kan onderdrukken. Bloedplaatjesactivering op plaatsen van intestinale mucosale schade kan downstream signaalgebeurtenissen veroorzaken die leiden tot verminderde apoptose, versterkte cellulaire proliferatie en angiogenese. Het veronderstelde mechanisme waarmee de remming van COX–1 in bloedplaatjes door een lage dosis aspirine de inductie van COX-2 in aangrenzende kerncellen van het darmslijmvlies bij neoplasie in een vroeg stadium kan onderdrukken, wordt afgebeeld. De sequentiële betrokkenheid van COX–1 en COX–2 zou de soortgelijke remmende effecten van deletie van beide gen in muriene intestinale tumorigenese verklaren, evenals de vergelijkbare effecten van lage dosis aspirine en coxibs in het voorkomen van sporadisch colorectaal adenoom recidief bij mensen. COX, cyclo-oxygenase; IL, interleukine; NSAID ‘ s: niet-steroïdale ontstekingsremmers; PDGF, platelet-derived growth factor; PGE2, prostaglandine E2; TGFß, transforming growth factor-β; TX, thromboxane. Gereproduceerd met toestemming van Thun et al.21

(0,18 MB).

Na de succesvolle translationeel paradigma dat leidde tot de ontwikkeling van een lage dosis aspirine als een antitrombotische agent, extra inspanningen van de academische wereld en de industrie, zijn dringend nodig om inzicht te krijgen in het mechanisme van de actie als een chemotherapeutisch agent, het definiëren van de optimale dosering en de dosering regime om dit effect te bereiken, en om de werkzaamheid en de veiligheid in de preventie van kanker. Er is geargumenteerd dat zelfs een vermindering van 10% van de totale incidentie van kanker door profylactische behandeling met aspirine de balans tussen voordelen en risico ‘ s zou doen wankelen en de indicatie voor behandeling bij populaties met een gemiddeld risico aanzienlijk zou verbreden.21,26

financiering

de studies van de auteur werden ondersteund door subsidies van de Europese Commissie (EICOSANOX Integrated Project 005033), het zevende kaderprogramma van de Europese Unie (KP7/2007-2013) voor het initiatief inzake innovatieve geneeskunde onder subsidieovereenkomst n° IMI/115006 (het consortium SUMMIT), en Bayer AG.

belangenconflicten

Prof. Patrono heeft advies-en collegegelden ontvangen van AstraZeneca, Bayer AG, Eli Lilly en Merck.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.