Colesterolo-embolizzazione (sindrome di): prospettive attuali

Introduzione

il Colesterolo-embolizzazione, sindrome di (CES) è una malattia sistemica causata da doccia della placca aterosclerotica materiali, come i cristalli di colesterolo (CCs), dall’aorta e suoi rami principali distale circolazione, portando a ischemico e infiammatorie danni a diversi organi.1 Questa sindrome è anche chiamata ateroembolia, sindrome da embolizzazione ateromatosa ed embolizzazione del colesterolo-cristallo. Il coinvolgimento renale di CES è indicato come malattia renale ateroembolica (ARD) o colesterolo ARD.2

CES dovrebbe essere differenziato per formare una forma più frequente di sindrome da embolizzazione arteriosa — tromboembolia arterioarteriosa — in cui un improvviso rilascio di trombo da una placca ateromatosa provoca ischemia acuta e infarto dell’organo distale. Tuttavia, la CES è caratterizzata da embolizzazione di CCs più piccoli, con conseguente danno più graduale dell’organo finale causato da meccanismi ischemici e infiammatori.3 CES è una malattia frequentemente sottodiagnosticata. Tuttavia negli ultimi anni la CES è stata diagnosticata più frequentemente, probabilmente a causa di una maggiore consapevolezza clinica, di una maggiore aspettativa di vita dei pazienti con aterosclerosi e di un aumento del numero di procedure vascolari invasive.2

Epidemiologia

Sebbene vi sia stata una variabilità significativa tra gli studi, l’incidenza di CES clinicamente evidenti è stata riportata come 0,09% -2,9%.4-6 In serie di autopsia, CES è stato trovato ad una frequenza di 0.31% -2.4%.7,8 Tuttavia la frequenza di CES è stata significativamente più alta (12% -77%) negli studi autoptici eseguiti su popolazioni selezionate ,come pazienti anziani deceduti dopo un intervento chirurgico aortico o aortografia.9,10

In uno studio su 519 pazienti con placche aterosclerotiche aortiche toraciche determinate su ecocardiografia transesofagea (TEE), la CES è stata trovata nell ‘ 1% dei pazienti durante il follow-up di> 3 anni.5 In uno studio prospettico osservazionale su 1.786 pazienti sottoposti a cateterizzazione cardiaca, CES è stato trovato in 1.4% dei pazienti, con il 64% di quelli con danno renale, e CES definito è stato stabilito nello 0,8% dei pazienti.11 Aneurismi dell’aorta addominale sono importanti fonti di emboli di colesterolo. In uno studio prospettico su 660 pazienti con aneurismi dell’aorta addominale seguiti per una media di 15 mesi, la CES è stata diagnosticata nel 2,9%.6 In uno studio retrospettivo, solo 15 dei 16.223 pazienti (0,09%) che erano stati sottoposti a procedure vascolari sono stati trovati per avere CES.4 In tre studi autoptici, l’incidenza di CES spontanee è risultata essere dello 0,79% -3,4%, che è stata osservata più frequentemente nei pazienti anziani.7

Tuttavia la diagnosi di CES è facilmente trascurata nella maggior parte dei casi e l’incidenza esatta è probabilmente molto più alta di quanto sia stato riportato. In uno studio prospettico condotto su 60 pazienti che presentavano infarto miocardico acuto sottoposti a intervento chirurgico di bypass coronarico, durante l’intervento sono stati ottenuti due campioni di biopsia muscolare e uno di biopsia cutanea.12 Un totale di sette pazienti (12%) aveva evidenza patologica di CES nei campioni di biopsia muscolare; tuttavia, la malattia clinicamente evidente era presente solo in uno.

ARD è stato trovato ad una frequenza di circa 1% in serie di 755 e 4.580 biopsie renali consecutive.13,14 Tuttavia, in uno studio condotto su biopsie renali di pazienti >di 65 anni di età, sono stati riscontrati 14 casi di ARD in 334 biopsie (4,2%). L ‘ ARD può essere una causa importante di danno renale acuto (AKI) nei pazienti anziani. In uno studio condotto su 259 pazienti > di 60 anni sottoposti a biopsia renale per AKI, il 7% è risultato avere ARD.16 Va sottolineato che gli studi bioptici retrospettivi possono sovrastimare l’incidenza di CES, a causa dell’inclusione di molti casi subclinici.2

Fisiopatologia di CES

Le placche aterosclerotiche sono solitamente composte da piastrine, fibrina, detriti cellulari necrotici e CCs.1 I cambiamenti emodinamici, l’infiammazione e l’emorragia intraplaca, che possono verificarsi spontaneamente o a causa di procedure invasive, possono indurre l’erosione e la rottura della placca che espongono i componenti della placca alla circolazione sistemica. La successiva doccia di CCs alla circolazione distale porta all’ostruzione delle arteriole con diametri di 100-200 µm.17

Inizialmente, l’embolizzazione del CCs causa lesioni ischemiche; tuttavia la successiva reazione infiammatoria aggrava e perpetua la lesione. La lesione endoteliale, l’attivazione del complemento, lo stress ossidativo, l’attivazione del sistema renina–angiotensina–aldosterone (RAAS), l’aggregazione dei leucociti e il rilascio di enzimi leucocitari sono tutti considerati responsabili della lesione dell’organo terminale riscontrata nel corso della CES.18,19 L’ostruzione meccanica delle arterie arcuate, delle arterie interlobulari e dei capillari glomerulari può ridurre la perfusione ematica regionale e, a sua volta, attivare il RAAS, portando a stress ossidativo, apoptosi, infiammazione e fibrosi.Pertanto, gli inibitori clinicamente del RAAS possono avere effetti benefici sulla sopravvivenza renale nei CES. Una sintesi dei meccanismi fisiopatologici della CES è presentata in Figura 1.

Figura 1 meccanismi Fisiopatologici di colesterolo embolizzazione sindrome.

EC e infiammazione

Le CCS sono note per causare reazioni infiammatorie intorno alle arteriole simili a una reazione a cellule giganti di corpo estraneo. I CC sono accettati come modelli molecolari associati al pericolo che hanno dimostrato di attivare la via IL1ß attraverso la molecola dell’infiammasoma NLRP3.21 Inoltre, è stato dimostrato che le CCS inducono la secrezione di TNF e MIP2.22

In Fukumoto et al,11 CES è risultato essere associato indipendentemente ai livelli preprocedurali di CRP. L’infiammazione è ben nota per essere un fattore importante nella patogenesi dell’aterosclerosi.23,24 Le placche aterosclerotiche vulnerabili contengono una grande quantità di cellule infiammatorie, che possono essere la fonte di CES. Di conseguenza, i livelli aumentati di CRP possono rappresentare l’attività infiammatoria aumentata in queste placche aterosclerotiche. Inoltre, l’attivazione del complemento può anche essere un aspetto importante del CES. In uno studio in vitro, gli estratti di placca ateromatosa umana hanno dimostrato di attivare una via del complemento.25

Modelli animali sperimentali

Sono stati sviluppati modelli animali di CES in cui le sospensioni di placca aterosclerotica vengono iniettate nell’arteria carotide sinistra dell’animale o nell’aorta.26 Il giorno dell’iniezione, particelle ateromatose e depositi focali di fibrina possono essere solitamente identificati nei vasi renali e nei glomeruli. Il terzo giorno si sviluppa la panarterite con infiltrazioni mononucleari ed eosinofile perivascolari. Le cellule giganti del corpo estraneo appaiono anche intorno al CCs. Il sesto giorno di infusione, si verificano proliferazione intimale e occlusione luminale delle strutture vascolari.2,27 Dopo il decimo giorno, si verificano fibrosi intimale e involucro del CCs da parte di cellule giganti di corpi estranei. Dopo 5 mesi, la CCs può ancora essere trovata negli istiociti, il che può mostrare che la CCS è inamovibile dalla fagocitosi.28

Diagnosi

Il gold standard della diagnosi CES è la biopsia tissutale, che può essere ottenuta da pelle, muscoli, reni, midollo osseo e mucosa gastrica e del colon. Con la biopsia renale, è stato segnalato che la CES è stata diagnosticata in > nel 75% dei casi.29 CES coinvolge il rene in uno schema irregolare, e quindi una biopsia renale non può sempre dimostrare i risultati istologici caratteristici di ARD.30 Diversi stadi di CES possono essere osservati in un singolo campione bioptico, perché l’embolizzazione di CCs può verificarsi in intervalli di tempo diversi. Risultati di lesioni ischemiche, infarto tissutale, glomerulonefrite necrotizzante segmentale focale e glomerulonefrite crescentica possono anche essere osservati nelle biopsie renali di pazienti con ARD.31

La biopsia cutanea è relativamente non invasiva, specialmente se ottenuta dai piedi e dalle gambe, che ha un’alta sensibilità — circa il 92%.32 La caratteristica istologicamente patognomonica del CES è i “fantasmi” biconvessi e aghiformi di CCs o” fessure di colesterolo ” all’interno delle arteriole, che sono causati dalla dissoluzione del CCs durante la fissazione del campione bioptico.33 CCs può essere visto solo se i campioni bioptici sono preparati con azoto liquido, con la quale tecnica CCs dimostrare doppia rifrazione sotto luce polarizzata.34

Tuttavia, nella pratica clinica una diagnosi di CES di solito può essere stabilita quando è presente una combinazione di un evento incitante e manifestazioni caratteristiche della malattia. Ad esempio, dopo un’angiografia percutanea, se un paziente ha un inizio ritardato di AKI insieme a manifestazioni cutanee, come la sindrome di livedo reticularis o blue-toe, può essere stabilita una diagnosi clinica di CES. La biopsia tissutale potrebbe non essere necessaria se i CC sono rilevati nei vasi retinici (placche di Hollenhorst), che possono essere osservati nel 10% -25% dei casi di CES.28,35

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale di CES è presentata nella Tabella 1. Poiché le manifestazioni cliniche di CES sono varie, con caratteristiche non specifiche, l’elenco delle diagnosi differenziali è lungo, e quindi CES può essere considerato uno dei “grandi imitatori” (Tabella 1). Prima di tutto, il CES dovrebbe essere differenziato dal tromboembolismo arterioso, che di solito causa ischemia acuta e infarto dell’organo distale. Sebbene queste due entità abbiano un fattore di rischio comune, che è l’aterosclerosi avanzata, la diagnosi differenziale è importante, perché la prognosi e il trattamento di queste malattie sono diversi.36 Il tromboembolismo è solitamente improvviso nell’inizio e solitamente causa la disfunzione acuta dell’organo dovuto ischemia ed infarto. Tuttavia in CES manifestazioni cliniche sono di solito subacuta e cronica, e disfunzione fine-organo è lento in natura. Il trattamento del tromboembolismo deve essere iniziato prontamente con appropriati anticoagulanti, trombolitici o procedure interventistiche. Se il trattamento ottimale viene avviato precocemente, ci si può aspettare un recupero riuscito. Tuttavia, il trattamento del CES è più difficile, la prognosi è solitamente peggiore e l’anticoagulante, i trombolitici e le procedure invasive possono essere dannosi, piuttosto che benefici. One of the most prominent clinical features of CES is livedo reticularis, differential diagnosis of which is varied, including Raynaud’s phenomenon, vasculitis, such as polyarteritis nodosa, systemic lupus erythematosus, dermatomyositis, leukocytoclastic angiitis, rheumatoid vasculitis, thromboangiitis obliterans, infections, cryoglobulinemia, and antiphospholipid syndrome.36

Tabella 1 diagnosi Differenziale di colesterolo-embolizzazione sindrome

Blu-punta sindrome è una caratteristica, ma non patognomonico ricerca del CES che può essere osservato nelle vasculiti e endocardite. Gli impulsi periferici sono solitamente palpabili nelle regioni colpite in CES. Come tale, gli impulsi palpabili possono essere utili nel differenziare CES da altre malattie. Nei pazienti che sono stati sottoposti a procedure angiografiche interventistiche, la ARD deve essere differenziata dalla AKI indotta da contrasto. In contrasto indotto AKI, disfunzione renale di solito si verifica entro 48-72 ore dopo la procedura, e la funzione renale di solito migliorare entro 4-7 giorni. Al contrario, la disfunzione renale dovuta a ARD di solito segue un decorso subacuto con livelli di creatinina gradualmente crescenti entro 2 mesi.38

La necrosi tubulare acuta ischemica (ATN) è anche inclusa nella diagnosi differenziale di ARD e può verificarsi a causa di ipotensione, ipovolemia e perdita di sangue in pazienti sottoposti a angiografia e chirurgia cardiovascolare. L’ATN ischemico è solitamente associato a disfunzione renale acuta e progressiva dopo la procedura e le funzioni renali di solito migliorano entro 2-3 settimane se l’eziologia sottostante è gestita correttamente.39 Manifestazioni multisistemiche di CES e ARD, come emboli extrarenali e reperti cutanei, possono essere utili nella differenziazione di queste entità da AKI indotta da contrasto e ATN ischemico.

Fattori di rischio per EC

I fattori di rischio per EC sono presentati nella Tabella 2. Il fattore di rischio più importante per la CES è l’aterosclerosi e la maggior parte dei fattori di rischio elencati, come il diabete mellito, l’ipertensione, l’iperlipidemia e il fumo sono in realtà anche fattori di rischio per l’aterosclerosi. La gravità dell’aterosclerosi è il determinante del rischio di CES. È stato dimostrato che se le placche aterosclerotiche hanno ulcerazione, trombi mobili e spessore ≥4 mm in TEE, il rischio di CES è molto alto.40,41 Oltre al TEE, la tomografia computerizzata e la risonanza magnetica stanno diventando sempre più popolari per determinare le caratteristiche delle placche aterosclerotiche, che possono permetterci di stratificare il rischio di CES nelle popolazioni ad alto rischio.3

Tabella 2 fattori di Rischio di colesterolo-embolizzazione sindrome

anche se il CES si verifica più comunemente iatrogenically dopo interventistica o chirurgia cardiovascolare nel 70% dei casi, può verificarsi anche spontaneamente.35,42 In uno studio autoptico di Ramirez et al,l’incidenza di 10 di CES spontaneo è stata solo del 4%, in contrasto con il 25% -30% nei pazienti deceduti entro 6 mesi dopo l’angiografia coronarica e l’aortografia. L’angiografia sembra essere la procedura più frequente che causa CES (80% dei casi iatrogeni).35,42 Tra le procedure angiografiche, l’angiografia coronarica è l’intervento più comune che causa CES, con incidenza dello 0,06% -1,8%.4,43

In Ascione et al,44 microembolizzazione retinica e cerebrale sono stati confrontati tra off-pump e tecniche tradizionali di bypass cardiopolmonare. Nel gruppo off-pump, sono stati riscontrati meno eventi di microembolizzazione rispetto al gruppo di chirurgia tradizionale. Come abbiamo accennato in precedenza, l’aumento dell’infiammazione è un importante fattore di rischio per CES. In Fukumoto et al, 11 livelli plasmatici di PCR sono stati significativamente più alti nei pazienti con CES rispetto a quelli senza CES (0,7 vs 2,4 mg/dL). Inoltre, sull’analisi multivariata è stato riscontrato un aumento della CRP come predittore indipendente di CES (O 4.6). La presenza di stenosi aterosclerotica dell’arteria renale è risultata essere un importante fattore di rischio per ARD postprocedurale dopo arteriografia renale, con incidenza del 2%.45

Anticoagulanti e fibrinolitici come fattore di rischio di CES

Anticoagulanti e fibrinolitici sono stati accusati di causare CES attraverso la rottura delle placche causando emorragia interna e interruzione dei tappi fibrosi, che causa l’esposizione di CCs alla circolazione sistemica.38,46 Tuttavia, questi trattamenti raramente portano a CES in assenza di intervento vascolare o chirurgia, e la maggior parte di questi pazienti che hanno CES indotta da anticoagulanti hanno un ulteriore evento di incitamento, come l’angiografia.

In Blankenship et al,sono stati arruolati 12 60 pazienti con infarto miocardico acuto sottoposti a intervento di bypass coronarico: 29 pazienti hanno ricevuto terapia trombolitica per infarto miocardico e 31 sono stati trattati in modo conservativo. La frequenza di CES non è stata diversa tra i gruppi (14% vs 10%, rispettivamente), il che potrebbe indicare che i trombolitici non sono stati associati all’induzione di CES.

In diversi studi, warfarin è stato segnalato come correlato a CES, con incidenza dello 0,7% -1,0%.Tuttavia, ci sono stati altri studi che hanno studiato se la terapia anticoagulante porta a CES in pazienti con placca aortica determinata da TEE, e in questi studi non è stato riscontrato un aumento del rischio di CES con anticoagulante.11,47 In conclusione, non è stata stabilita un’associazione causale tra anticoagulanti/fibrinolitici e CES.

Via di angiografia come fattore di rischio di CES

L’aorta addominale può essere la posizione più gravemente coinvolta con placche aterosclerotiche, e quindi la lesione meccanica e la rottura delle placche da parte dei cateteri è stata considerata portare a CES.48 Pertanto, si ipotizza che l’approccio femorale possa essere associato a un rischio più elevato di CES rispetto all’approccio brachiale.49 Approcci di angiografia brachiale e femorale sono stati confrontati in termini di rischio di CES in diversi studi. In Fukumoto et al, 11 non c’era alcuna differenza significativa nella prevalenza dell’approccio femorale con e senza CES. Si è concluso che l’aorta ascendente può anche essere una fonte embolica principale che porta a CES. Allo stesso modo, Johnson et al50 non ha trovato una differenza nelle complicanze vascolari periferiche, come il CES, tra gli approcci brachiale e femorale. Tuttavia, in questo studio solo un paziente ha sviluppato CES al follow-up, che può essere considerato un importante limite dello studio.

Tuttavia, diversi altri studi hanno mostrato AKI meno frequente e forse meno ARD dopo un approccio brachiale / transradiale rispetto all’approccio femorale. In Kooiman et al, il rischio di AKI è risultato essere significativamente inferiore con la via brachiale rispetto all’approccio femorale.Allo stesso modo, in un ampio studio multicentrico randomizzato (AKI-MATRIX), AKI si è verificato nel 15% dei pazienti con approccio radiale e nel 17% con approccio femorale (O 0,87, 95% CI 0,77–0,98; P = 0,01).52 Si è concluso che questo minor rischio di AKI potrebbe essere dovuto alla minore incidenza di AKI e/o ARD indotte dal contrasto. In un altro studio condotto su 69.214 pazienti dopo angiografia coronarica, lo sviluppo di malattia renale cronica entro 6 mesi dall’intervento è stato significativamente inferiore con l’approccio transradiale rispetto all’approccio transfemorale.53

Manifestazioni cliniche

Le manifestazioni cliniche di CES sono riassunte nella Tabella 3. I sintomi costituzionali sistemici, quali febbre, affaticamento, anoressia, perdita di peso e mialgia, possono essere osservati frequentemente durante il corso di CES. Il CES è caratterizzato da un periodo prodromico relativamente lungo tra l’evento incitante e la comparsa dei sintomi. Ad esempio, in una revisione dei casi di CES, è stato riscontrato che i risultati della pelle si sviluppano dopo più di un mese dall’evento di incitamento.54 Le manifestazioni più frequenti di CES sembrano essere cutanee e renali.

Tabella 3 Cliniche e di laboratorio di manifestazioni di colesterolo-embolizzazione sindrome

manifestazioni Cutanee

In una recensione del CES casi, la pelle risultati sono stati comunemente osservati e segnalati per essere presenti nel 34% dei casi.1 I risultati cutanei includevano livedo reticularis, cianosi, cancrena, ulcere cutanee, porpora, noduli eritematosi e sindrome dell’alluce blu. Poiché CES coinvolge le piccole arterie e arteriole, impulsi arteriosi sono solitamente palpabili nelle aree coinvolte, che può essere una caratteristica discriminante di CES.55,56

La malattia renale ateroembolica

ARD può svilupparsi in modo acuto, subacuto o cronico. L’embolizzazione massiccia di CCs può causare ARD acuto entro 1 settimana dall’evento di incitamento. Tuttavia, più comunemente ARD segue un decorso clinico subacuto, con disfunzione renale progressiva entro diverse settimane. In uno studio, la durata media tra l’intervento vascolare e la diagnosi di ARD è stata trovata essere di 5,3 settimane.32 Un’altra forma clinica è ARD cronica, in cui si verifica una disfunzione renale lenta e progressiva. ARD cronica è difficile da diagnosticare e spesso underdiagnosed, perché è clinicamente silenzioso e manifestazioni extrarenali di solito assente.Gli esiti renali di ARD possono essere variabili. È stata riportata la necessità di dialisi nel 28% -61% dei pazienti, con il 20% -30% di parziale recupero della funzionalità renale dopo diverse sedute di dialisi.28,35,38,58,59

In pazienti con ARD, la preesistente malattia renale cronica e l’ipertensione di lunga data sono state associate ad un aumentato rischio di progressione a malattia renale allo stadio terminale (ESRD).35,60 Poiché la CCs coinvolge principalmente le piccole arterie e arteriole arcuate e interlobari, i sintomi e i segni di ARD sono solitamente blandi rispetto all’infarto renale indotto tromboembolicamente, che si presenta con dolore acuto grave al fianco.

La proteinuria lieve–moderata è comunemente osservata in ARD. Tuttavia la proteinuria nefrosica è stata riportata anche nei casi di glomerulosclerosi segmentale focale indotta da CES. In questi casi, la glomerulosclerosi segmentale focale è solitamente una variante cellulare con ipertrofia dei podociti e collasso del ciclo capillare.Anche l ‘ ipertensione maligna indotta da CES può causare proteinuria significativa.

ARD può essere osservata anche dopo trapianto renale, con incidenza dello 0,39% -0,47%.62,63 Può verificarsi molto presto o tardi dopo il trapianto.64 La fonte di CCs può essere costituita da navi donatrici o riceventi.65 Le EC di origine donatrice di solito si verificano precocemente dopo il trapianto, portando a un fallimento allotrapianto primario; tuttavia, le EC di origine ricevente di solito si verificano anni dopo il trapianto, causando disfunzione allotrapianto cronica.È stato segnalato che 66,67 CES di origine donatrice hanno una prognosi peggiore.62

Ipertensione

La CES è nota per essere associata ad ipertensione resistente e maligna.68,69 In una revisione di Lye et al70 che ha incluso i pazienti 129, 48% di questi è stato trovato per avere ipertensione grave. La fisiopatologia di questa ipertensione sembra essere causata dall’ostruzione delle arteriole renali da parte di CCs, che a sua volta porta all’attivazione del RAAS. In una serie di casi di Scolari et al, 28 una storia di ipertensione esacerbata da CES è stata trovata in 46 pazienti (88%). In sei pazienti (12%), l’ipertensione de novo si è sviluppata dopo CES.

Manifestazioni gastrointestinali

I sintomi gastrointestinali correlati alla CES includono dolore addominale, diarrea e sanguinamento.71 Oltre a ischemia gastrica e del colon e infarto, pancreatite necrotizzante, necrosi focale delle cellule epatiche e colecistite necrotizzante acalculous sono stati osservati nel corso di CES.72,73

Sistema nervoso centrale e manifestazioni oculari

Sistema nervoso centrale Le manifestazioni di CES includono attacco ischemico transitorio, ictus, confusione, mal di testa, vertigini, paraparesi, mononeuropatia, infarto del midollo spinale, amaurosi fugax, dolore agli occhi e visione offuscata. CES di solito porta a lesioni cerebrali diffuse clinicamente rappresentate da confusione e perdita di memoria, piuttosto che segni e sintomi neurologici focali. Lesioni ischemiche minori e infarti di zona di confine sono tipicamente osservati negli studi di imaging in CES.74 Al contrario, il tromboembolismo porta tipicamente a sintomi neurologici focali acuti.

Le placche di Hollenhorst sono caratteristiche patognomoniche di CES che possono essere viste come lesioni luminose e rifrattive nella retina. La fonte più comune di queste placche è l’arteria carotide.75,76 Tuttavia va notato che la presenza di placche di Hollenhorst non conferma necessariamente che il quadro clinico acuto sia dovuto a CES, perché queste placche possono rappresentare un precedente attacco CES.77 placche Hollenhorst sono stati trovati a persistere per più di un anno.76

Altre manifestazioni

Infarto miocardico,78 insufficienza surrenalica,55,79 necrosi peniena,80 miosite,81 e infarti splenici55,70,79 sono stati riportati nel corso della CES. Il coinvolgimento polmonare nel corso del CES è raro, ma può verificarsi quando i CC passano attraverso la circolazione sistemica nel sistema venoso e nei capillari polmonari. Emorragia alveolare può anche essere visto come una manifestazione di CES, che può essere considerato come nuova causa di sindromi polmonare–renale.82

Test di laboratorio

Leucocitosi, anemia, trombocitopenia, eosinofilia, ipocomplementemia, aumento della velocità di eritrosedimentazione, CRP e fibrinogeno possono essere osservati nel corso della CES.11,36 L’incidenza di eosinofilia è stata riferita per essere 14% -71%. Di solito è transitorio e indotto da IL5 secreto a causa di cellule T attivate.È stato trovato che 2 CES con disfunzione renale mostrano un aumento maggiore della conta degli eosinofili rispetto ai pazienti senza disfunzione renale.11 Analisi delle urine in pazienti con CES è tipicamente blando, con poche cellule o calchi.Sebbene di solito si osservi una lieve proteinuria, raramente è stata riportata proteinuria nefrosica.29,61 Si suggerisce che la proteinuria e il sedimento urinario attivo siano associati all’embolizzazione glomerulare, piuttosto che ai casi tipici di CES.2 L’eosinofiluria può anche essere trovata quando il sedimento urinario è macchiato con la macchia di Hansel.83 ANA può diventare positiva, a causa della stimolazione antigenica da parte di CCs nel corso del CES84

Trattamento e gestione

Le misure generali e la prevenzione del CES

Le strategie di trattamento sono presentate nella Tabella 4. CES è una manifestazione di aterosclerosi avanzata, e quindi la prevenzione secondaria delle malattie cardiovascolari è della massima importanza in questi pazienti.85 Queste misure includono aspirina, statine, cessazione del fumo e controllo del peso, pressione sanguigna e glicemia. Gli studi interventistici invasivi devono essere evitati il più possibile nei pazienti con CES. Sebbene non provato, l’approccio dell’arteria radiale può essere preferito all’approccio femorale quando l’intervento arterioso è assolutamente necessario. Sebbene non sia stata dimostrata alcuna relazione casuale tra anticoagulanti/agenti trombolitici e CES, è stato segnalato che inducono CES e quindi non dovrebbero essere utilizzati, a meno che questi farmaci non abbiano altre indicazioni, come la fibrillazione atriale o la valvola protesica. Sebbene gli agenti antipiastrinici non siano stati dimostrati come trattamento di CES, dovrebbero essere usati per la prevenzione secondaria delle malattie cardiovascolari.1

Tabella 4 Trattamento e la gestione dei livelli di colesterolo-embolizzazione sindrome

le Statine possono avere tre effetti benefici di un trattamento di CES: abbassano i livelli di lipoproteine a bassa densità (LDL), possono stabilizzare le placche aterosclerotiche e possono avere effetti antinfiammatori pleiotropici.86,87 Il trattamento con statine è stato segnalato per essere utile in CES, con miglioramento delle manifestazioni cutanee e degli esiti renali.88,89 In uno studio condotto su 354 pazienti con ARD, 116 hanno avuto bisogno di dialisi e 102 sono morti in un follow-up di 2 anni.In questo studio, il trattamento con statine al basale è risultato associato ad un minor rischio di ESRD e ad un miglioramento della sopravvivenza cumulativa ad 1 anno. L’aferesi LDL è stata riportata per ridurre la necessità di dialisi in 49 pazienti con CES dopo 6 mesi.90 Inoltre, in altri studi è stato riportato che l’aferesi LDL ha migliorato le manifestazioni cliniche nei pazienti con CES.91,92

Trattamenti anti-infiammatori

L’infiammazione è uno dei capisaldi della fisiopatologia della CES, e quindi si può ipotizzare che gli agenti anti-infiammatori siano efficaci nella CES. Sebbene diversi casi e serie abbiano mostrato effetti benefici con tali farmaci antinfiammatori come corticosteroidi e ciclofosfamide, non è stato effettuato uno studio controllato randomizzato che valuti questi farmaci nel trattamento del CES.59,93-96 Dahlberg et al18 hanno riferito che i corticosteroidi ad alte dosi sono stati efficaci nel ridurre i sintomi in due pazienti con ARD. In un altro studio, con prednisolone orale 1 mg / kg / die, i risultati renali sono stati migliorati nei pazienti con CES.94 Al contrario, diversi studi hanno dimostrato che i corticosteroidi non sono efficaci, soprattutto a lungo termine.97

La colchicina è nota per inibire la chemiotassi e la fagocitosi dei linfociti polimorfonucleati.98 Inoltre, la colchicina è stata anche riportata per bloccare le vie autoinfiammatorie, tra cui NLRP3 e IL1.99,100 Recentemente, la colchicina è stata riportata per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari.Un caso di ulcerazione delle gambe causata da CES è stato segnalato per migliorare con colchicina e corticosteroidi.102

Trattamenti interventistici e chirurgici

Gli interventi endovascolari e i trattamenti chirurgici, come l’endarterectomia e le procedure di bypass, possono essere utili se la fonte embolica può essere localizzata esattamente.6.102 Tuttavia, spesso la fonte di CES non è certa e il rischio di embolizzazione delle placche esistenti non è prevedibile. In uno studio di Keen et al103 eseguito su 100 pazienti con CES, la correzione della fonte di embolizzazione è stata ottenuta con interventi chirurgici di bypass e endoarterectomie. Il tasso di sopravvivenza è risultato essere 89% a 1 anno. Tutti e sette i decessi precoci si sono verificati in pazienti con malattia aortica soprarenale, 6 dei quali erano in trattamento di emodialisi. In questo studio, si è concluso che l’eliminazione chirurgica della fonte di embolizzazione può essere eseguita con bassa mortalità solo quando la fonte si trova nell’aorta infrarenale. Poiché il rischio di morbilità e mortalità è elevato, la chirurgia deve essere considerata solo come terapia di salvataggio in situazioni pericolose per la vita in CES. Angioplastica e impianto di stent sono stati riportati in un piccolo numero di pazienti con fonti arteriose aortoiliache e femorali.6.104 C’è sempre un alto rischio di ulteriore induzione di CES in questi interventi vascolari, e quindi i dispositivi di protezione embolica possono ridurre il rischio di ulteriore embolizzazione.

Prognosi

La prognosi dei pazienti con CES è solitamente scarsa, probabilmente a causa di aterosclerosi avanzata e malattie cardiovascolari comorbide correlate. In un recente studio, sono stati esaminati 648 casi di CES iatrogenici e l’incidenza composita di mortalità è stata riportata al 63%.105 In una revisione di 221 casi di CES istologicamente provato, i tassi di mortalità erano alti come 80% quando i casi che erano stati diagnosticati postmortem sono stati inclusi.55 In Fukumoto et al, 11 in cui sono stati arruolati pazienti sottoposti a cateterismo cardiaco sinistro, il tasso di mortalità ospedaliera di pazienti con CES è stato trovato del 16% (quattro pazienti), che era significativamente più alto rispetto al gruppo senza CES (0,5%; P<0,01). In questo studio, tutti i casi di morte hanno avuto disfunzione renale dopo cateterizzazione, suggerendo che il coinvolgimento renale in CES può avere importanti implicazioni prognostiche. In un altro studio condotto su 354 pazienti con diagnosi di ARD, al follow-up di 2 anni, > il 30% dei pazienti era progredito a ESRD e il 28% era deceduto.42 Inoltre, cosa più importante, la sopravvivenza a 1 anno e a 2 anni è stata marcatamente ridotta in questi pazienti (83% e 75%, rispettivamente).

Conclusione

La CES è una malattia autoinfiammatoria multisistemica che viene spesso sottodiagnosticata. Può avere un decorso clinico silenzioso e la diagnosi è difficile nei pazienti senza segni e sintomi caratteristici prominenti. Pertanto, è necessario un elevato sospetto clinico per la diagnosi. La sua natura autoinfiammatoria e le implicazioni dei percorsi NLRP3 / IL1 nella patogenesi CES sono state scoperte di recente. Queste vie autoinfiammatorie sono anche importanti nell’aterosclerosi e gli antagonisti IL1 (canakinumab) sono stati studiati in pazienti aterosclerotici, con risultati molto promettenti.Questi trattamenti specifici mirati possono anche essere utili in pazienti selezionati con CES nelle prime fasi della malattia. In questo contesto sono necessari futuri studi randomizzati. Altri agenti antinfiammatori convenzionali, come corticosteroidi e ciclofosfamide, possono essere utilizzati come trattamento di CES; tuttavia, gravi effetti collaterali associati a questi agenti e la mancanza di studi randomizzati limitano il loro uso.

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