L’aspirine Continue d’attirer la Recherche et le Débat, 115 Ans Après Son Synthesis | Revista Española de Cardiología

L’acide acétylsalicylique, synthétisé dans un environnement industriel en 1897, a été introduit sur le marché sous le nom d’Aspirin® en 1899. Pendant environ 70 ans, il a représenté le pilier de la pharmacothérapie analgésique / anti-inflammatoire et ses actions pharmacologiques ont servi de modèle pour la synthèse de nouveaux médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens. Après plusieurs découvertes fondamentales sur son mécanisme d’action en tant que médicament antiplaquettaire dans les années soixante-dix, l’aspirine a vécu une seconde vie en tant qu’agent antithrombotique, devenant un composant fondamental de la prévention et du traitement cardiovasculaires.1 Passer d’un analgésique largement en vente libre à un médicament d’ordonnance salvateur représente une réussite de la recherche translationnelle indépendante. Les éléments clés du succès étaient: a) un aperçu mécaniste de la manière dont l’aspirine inhibe la fonction plaquettaire; b) des études minutieuses de la pharmacologie clinique de son effet antiplaquettaire, établissant les exigences inhabituelles d’une faible dose et d’un intervalle de dosage long pour une inhibition plaquettaire optimale; et c) un grand nombre d’essais cliniques contrôlés par placebo de taille adéquate pour démontrer son efficacité et sa sécurité dans une variété de contextes cliniques caractérisés par un risque cardiovasculaire élevé.2

Comme avec d’autres stratégies de prévention cardiovasculaire (par exemple, les médicaments hypotenseurs ou hypolipidémiants), l’aspirine à faible dose ne peut réduire qu’une fraction (environ un quart) de tous les événements vasculaires majeurs, non pas en raison de la “résistance” à son effet antiplaquettaire, mais en raison de la nature multifactorielle de l’athérothrombose.3 Comme pour les statines ou les antihypertenseurs, les avantages absolus de l’aspirine (combien d’événements vasculaires peuvent être évités en traitant 1000 patients pendant un an) sont linéairement liés au risque cardiovasculaire sous-jacent des patients (Fig. 1).4

Le risque absolu de complications vasculaires est le principal déterminant du bénéfice absolu de la prophylaxie antiplaquettaire. Les données sont tracées à partir d'essais d'aspirine contrôlés par placebo dans différents contextes cliniques. Pour chaque catégorie de patients, l'abscisse indique le risque absolu de subir un événement vasculaire majeur tel qu'enregistré dans le groupe placebo de l'essai (s). Le bénéfice absolu du traitement antiplaquettaire est rapporté en ordonnée comme le nombre de sujets chez lesquels un événement vasculaire important (infarctus du myocarde non mortel, accident vasculaire cérébral non mortel ou décès vasculaire) est évité en traitant 1000 sujets avec de l'aspirine pendant 1 an. Les numéros nécessaires pour traiter pour prévenir 1 événement dans chaque contexte clinique sont également affichés sur le côté droit de la figure. MI, infarctus du myocarde; NNT, nombres nécessaires pour traiter. Modifié avec la permission de Patrono et al.4
Figure 1.

Le risque absolu de complications vasculaires est le principal déterminant du bénéfice absolu de la prophylaxie antiplaquettaire. Les données sont tracées à partir d’essais d’aspirine contrôlés par placebo dans différents contextes cliniques. Pour chaque catégorie de patients, l’abscisse indique le risque absolu de subir un événement vasculaire majeur tel qu’enregistré dans le groupe placebo de l’essai (s). Le bénéfice absolu du traitement antiplaquettaire est rapporté en ordonnée comme le nombre de sujets chez lesquels un événement vasculaire important (infarctus du myocarde non mortel, accident vasculaire cérébral non mortel ou décès vasculaire) est évité en traitant 1000 sujets avec de l’aspirine pendant 1 an. Les numéros nécessaires pour traiter pour prévenir 1 événement dans chaque contexte clinique sont également affichés sur le côté droit de la figure. MI, infarctus du myocarde; NNT, nombres nécessaires pour traiter. Modifié avec la permission de Patrono et al.4

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Une littérature exhaustive a décrit une inhibition plus faible que prévu de la fonction plaquettaire (souvent appelée “résistance”) chez une proportion variable de patients traités à l’aspirine.4 Cependant, ni le ou les mécanismes de variabilité de la réponse ni sa réversibilité n’ont été établis. Les principales limites des études antérieures sont liées à: a) une vérification inadéquate de la conformité; b) un intervalle de temps largement indéfini entre l’administration d’aspirine et la mesure de l’inhibition plaquettaire; c) définition dichotomique du statut répondeur / non répondeur basée sur une seule détermination de la fonction plaquettaire à l’aide de seuils de réponse arbitraires; et d) absence d’études d’intervention pour clarifier le ou les mécanismes sous-jacents de la variabilité de la réactivité de l’aspirine.

Pour surmonter ces limites, Rocca et al. ont récemment développé une approche d’enquête basée sur les caractéristiques innovantes suivantes: a) une administration de médicament témoin; b) le moment précis du prélèvement sanguin à 12, 15, 18, 21 et 24h après l’administration afin d’évaluer le niveau maximal d’inhibition plaquettaire et la cinétique de son inversion; c) l’utilisation d’un point final biochimique basé sur un mécanisme, c’est-à-dire le thromboxane sérique B2 (TXB2), avec la spécificité et la sensibilité les plus élevées pour surveiller la pharmacodynamique de l’aspirine; et d) des études d’intervention randomisées pour tester la reproductibilité du phénotype biochimique anormal et son inversion potentielle en augmentant la dose d’aspirine ou en raccourcissant son intervalle de dosage .5,6

Ces études ont caractérisé une variabilité interindividuelle importante du taux de récupération de l’activité de la cyclooxygénase plaquettaire (COX)-1 pendant l’intervalle de 12 à 24h d’administration d’aspirine chez des patients diabétiques de type 2 bien contrôlés ainsi que chez des patients sans diabète, avec une indication de traitement antiplaquettaire pour la prévention primaire ou secondaire.5 Alors que la suppression très profonde de la production de thromboxane plaquettaire était mesurable chez la grande majorité des patients à 12h après une administration témoin d’aspirine, une augmentation linéaire variable de la production sérique de TXB2 entre 12 et 24h a été démêlée par des déterminations répétées.5 Alors que les patients diabétiques présentant la pente de récupération de COX-1 la plus raide présentaient un volume plaquettaire moyen et un indice de masse corporelle significativement plus élevés, un poids corporel plus élevé était le seul prédicteur indépendant d’une récupération plus rapide chez les non diabétiques.5 Ce phénotype biochimique anormal était relativement stable et pouvait être complètement inversé par de l’aspirine 100 mg administrée deux fois par jour.5 Ainsi, le taux de renouvellement variable du médicament cible (c.-à-d. la COX-1 plaquettaire) semble représenter le principal mécanisme contribuant à la variabilité interindividuelle de la réponse au médicament. En utilisant une approche méthodologique similaire, nous avons récemment démontré que la mégacaryopoïèse anormale qui caractérise la thrombocytémie essentielle est responsable d’un effet antiplaquettaire de plus courte durée de l’aspirine à faible dose par renouvellement plus rapide de la COX-1 plaquettaire non acétylée (Fig. 2), et une inhibition plaquettaire altérée peut être sauvée en modulant l’intervalle de dosage de l’aspirine plutôt que la dose.6

Modèle de pharmacodynamique altérée de l'aspirine dans la thrombocytémie essentielle. Dans des conditions de mégacaryopoïèse normale, l'aspirine à faible dose acétyle les isoenzymes de la cyclooxygénase (COX) dans les plaquettes circulantes et les mégacaryocytes de la moelle osseuse (MKS), mais des quantités négligeables d'enzymes non acétylées sont resynthétisées dans l'intervalle de dosage de 24 h. Ce schéma pharmacodynamique est associé à une suppression pratiquement complète de la production de thromboxane plaquettaire (TX) A2 dans le sang périphérique tout au long de l'intervalle de dosage. Dans des conditions de mégacaryopoïèse anormale, un taux accéléré de resynthèse de COX-isozyme est biologiquement plausible dans les MKs de la moelle osseuse, accompagné d'une libération plus rapide de plaquettes immatures avec une ou des enzymes non acétylées pendant l'intervalle de dosage de l'aspirine, et en particulier entre 12 et 24h après l'administration. Ce schéma pharmacodynamique est associé à une suppression incomplète de la production plaquettaire de TXA2 dans le sang périphérique et à une récupération en fonction du temps de la fonction plaquettaire dépendante de TXA2 pendant l'intervalle d'administration de 24 h. Les panneaux d'immunohistochimie représentent des MKs d'un patient ET coloré pour la COX-1 et d'un sujet normal coloré pour la COX-2 et des plaquettes lavées périphériques d'un patient ET coloré pour la COX-2. PG, prostaglandine. Reproduit avec la permission de Pascale et coll.6
Figure 2.

Modèle de pharmacodynamique altérée de l’aspirine dans la thrombocytémie essentielle. Dans des conditions de mégacaryopoïèse normale, l’aspirine à faible dose acétyle les isoenzymes de la cyclooxygénase (COX) dans les plaquettes circulantes et les mégacaryocytes de la moelle osseuse (MKS), mais des quantités négligeables d’enzymes non acétylées sont resynthétisées dans l’intervalle de dosage de 24 h. Ce schéma pharmacodynamique est associé à une suppression pratiquement complète de la production de thromboxane plaquettaire (TX) A2 dans le sang périphérique tout au long de l’intervalle de dosage. Dans des conditions de mégacaryopoïèse anormale, un taux accéléré de resynthèse de COX-isozyme est biologiquement plausible dans les MKs de la moelle osseuse, accompagné d’une libération plus rapide de plaquettes immatures avec une ou des enzymes non acétylées pendant l’intervalle de dosage de l’aspirine, et en particulier entre 12 et 24h après l’administration. Ce schéma pharmacodynamique est associé à une suppression incomplète de la production plaquettaire de TXA2 dans le sang périphérique et à une récupération en fonction du temps de la fonction plaquettaire dépendante de TXA2 pendant l’intervalle d’administration de 24 h. Les panneaux d’immunohistochimie représentent des MKs d’un patient ET coloré pour la COX-1 et d’un sujet normal coloré pour la COX-2 et des plaquettes lavées périphériques d’un patient ET coloré pour la COX-2. PG, prostaglandine. Reproduit avec la permission de Pascale et coll.6

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Selon des études d’observation à grande échelle, l’aspirine à faible dose double approximativement le risque de saignements extracrâniens majeurs, en particulier d’hémorragie gastro-intestinale supérieure.7 Dans la méta-analyse des données de participants individuels provenant de 6 essais de prévention primaire réalisés en collaboration avec les Trialistes Antithrombotiques,8 L’aspirine a augmenté d’environ la moitié les saignements gastro-intestinaux majeurs et autres saignements extracrâniens (0,10% vs 0,07% par an; risque relatif, 1,54; intervalle de confiance à 95%, 1,30-1,82; PP

=.01), sans hétérogénéité significative entre les risques relatifs dans les 6 essais de prévention primaire et ces 5 essais de prévention secondaire.8 Fait intéressant, les principaux facteurs de risque d’événements coronariens, y compris le diabète sucré, étaient également associés à des événements hémorragiques, bien que pour la plupart, les associations étaient légèrement plus faibles pour les saignements que pour les événements occlusifs.8

Le profil bénéfice/risque de l’aspirine à faible dose peut varier considérablement sur le continuum du risque cardiovasculaire, d’une zone à haut risque où les avantages l’emportent clairement sur l’excès de complications hémorragiques majeures à une zone à faible risque où le nombre d’événements vasculaires évités est égal au nombre de saignements majeurs causés par l’aspirine (Fig. 3)9–15. Bien que les données probantes issues d’essais cliniques randomisés dans ces domaines du continuum du risque cardiovasculaire soient assez simples et constituent la base des lignes directrices et recommandations actuelles en matière de traitement16, il existe un domaine de risque intermédiaire où nous avons clairement besoin de nouveaux essais. Au moins 4 essais randomisés sont actuellement en cours chez environ 40 000 sujets considérés comme présentant un risque cardiovasculaire accru en raison du diabète sucré (ASCEND17 et ACCEPT-D18), d’un âge avancé (ASPREE19) ou d’un groupe de facteurs de risque qui n’incluent pas le diabète (ARRIVE20).

Avantages et risques de l'aspirine à faible dose dans les essais de prévention primaire. Les nombres d'événements vasculaires évités (cercles) et d'épisodes de saignements majeurs (carrés) causés par 1000 patients traités par aspirine par an sont tracés à partir des résultats de 6 essais individuels contrôlés par placebo d'aspirine dans différentes populations caractérisées par différents degrés de risque cardiovasculaire, comme indiqué en abscisse: Étude sur la Santé des femmes, Étude sur la Santé des Médecins 9, Projet de Prévention Primaire 10, Étude sur le Traitement Optimal de l'Hypertension 11, Essai sur les Médecins Britanniques 12, Essai sur la Prévention de la thrombose 13 et 14 et un essai chez des patients souffrant d'angine de poitrine chronique stable, l'Essai suédois sur l'Aspirine d'Angine de poitrine.15. Le nombre calculé nécessaire pour traiter (NNT) et le nombre nécessaire pour nuire (NNH) sont également indiqués. Modifié avec la permission de Patrono et al.2's Health Study,9 Physicians’ Health Study,10 Primary Prevention Project,11 Hypertension Optimal Treatment Study,12 British Doctors Trial,13 and Thrombosis Prevention Trial,14 and one trial in patients with chronic stable angina, the Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial.15. The calculated number needed to treat (NNT) and number needed to harm (NNH) are also shown. Modified with permission from Patrono et al.2
Figure 3.

Avantages et risques de l’aspirine à faible dose dans les essais de prévention primaire. Les nombres d’événements vasculaires évités (cercles) et d’épisodes de saignements majeurs (carrés) causés par 1000 patients traités par aspirine par an sont tracés à partir des résultats de 6 essais individuels contrôlés par placebo d’aspirine dans différentes populations caractérisées par différents degrés de risque cardiovasculaire, comme indiqué en abscisse: Étude sur la Santé des femmes, Étude sur la Santé des Médecins 9, Projet de Prévention Primaire 10, Étude sur le Traitement Optimal de l’Hypertension 11, Essai sur les Médecins Britanniques 12, Essai sur la Prévention de la thrombose 13 et 14 et un essai chez des patients souffrant d’angine de poitrine chronique stable, l’Essai suédois sur l’Aspirine d’Angine de poitrine.15. Le nombre calculé nécessaire pour traiter (NNT) et le nombre nécessaire pour nuire (NNH) sont également indiqués. Modifié avec la permission de Patrono et al.2

(0,19 Mo).

Enfin, il existe un très grand nombre de preuves suggérant que l’aspirine peut interférer avec les premiers stades de la transformation néoplasique d’un épithélium intestinal normal (en particulier dans la section colorectale) vers un adénome sporadique et sa progression vers le cancer.21 Les résultats récents de la réduction de l’incidence et de la mortalité dues au cancer colorectal chez les personnes exposées à un traitement à l’aspirine une fois par jour, et la saturabilité apparente de l’effet chimiopréventif à faible dose,22-24 ont soulevé la possibilité intrigante que cet effet puisse être lié à la régulation à la baisse des événements de signalisation générés par l’activation plaquettaire aux sites de lésion de la muqueuse intestinale21,25 (Fig. 4).

Mécanisme hypothétique par lequel l'inhibition de la COX–1 dans les plaquettes par de l'aspirine à faible dose peut supprimer l'induction de la COX-2 dans les cellules nucléées adjacentes de la muqueuse intestinale dans les néoplasies à un stade précoce. L'activation plaquettaire au niveau des sites de lésion de la muqueuse intestinale peut déclencher des événements de signalisation en aval conduisant à une apoptose réduite, à une prolifération cellulaire accrue et à une angiogenèse. Le mécanisme hypothétique par lequel l'inhibition de la COX–1 dans les plaquettes par de l'aspirine à faible dose peut supprimer l'induction de la COX-2 dans les cellules nucléées adjacentes de la muqueuse intestinale au stade précoce de la néoplasie est représenté. L'implication séquentielle de la COX–1 et de la COX-2 expliquerait les effets inhibiteurs similaires de la délétion de l'un ou l'autre gène dans la tumorigenèse intestinale murine, ainsi que les effets similaires de l'aspirine à faible dose et des coxibs dans la prévention de la récurrence sporadique de l'adénome colorectal chez l'homme. COX, cyclooxygénase; IL, interleukine; AINS: agents anti-inflammatoires non stéroïdiens; PDGF, facteur de croissance dérivé des plaquettes; PGE2, prostaglandine E2; TGFß, facteur de croissance transformant -β; TX, thromboxane. Reproduit avec la permission de Thun et al.21
Figure 4.

Mécanisme hypothétique par lequel l’inhibition de la COX–1 dans les plaquettes par de l’aspirine à faible dose peut supprimer l’induction de la COX–2 dans les cellules nucléées adjacentes de la muqueuse intestinale dans les néoplasie à un stade précoce. L’activation plaquettaire au niveau des sites de lésion de la muqueuse intestinale peut déclencher des événements de signalisation en aval conduisant à une apoptose réduite, à une prolifération cellulaire accrue et à une angiogenèse. Le mécanisme hypothétique par lequel l’inhibition de la COX–1 dans les plaquettes par de l’aspirine à faible dose peut supprimer l’induction de la COX-2 dans les cellules nucléées adjacentes de la muqueuse intestinale au stade précoce de la néoplasie est représenté. L’implication séquentielle de la COX–1 et de la COX-2 expliquerait les effets inhibiteurs similaires de la délétion de l’un ou l’autre gène dans la tumorigenèse intestinale murine, ainsi que les effets similaires de l’aspirine à faible dose et des coxibs dans la prévention de la récurrence sporadique de l’adénome colorectal chez l’homme. COX, cyclooxygénase; IL, interleukine; AINS: agents anti-inflammatoires non stéroïdiens; PDGF, facteur de croissance dérivé des plaquettes; PGE2, prostaglandine E2; TGFß, facteur de croissance transformant -β; TX, thromboxane. Reproduit avec la permission de Thun et al.21

(0,18 Mo).

Suite au paradigme de traduction réussi qui a conduit au développement de l’aspirine à faible dose comme agent antithrombotique, des efforts conjoints supplémentaires du milieu universitaire et de l’industrie sont nécessaires de toute urgence afin de comprendre son mécanisme d’action en tant qu’agent chimiopréventif, de définir la dose et le schéma posologique optimaux pour atteindre cet effet, et d’établir son efficacité et sa sécurité dans prévention du cancer. Il a été avancé que même une réduction de 10% de l’incidence globale du cancer due au traitement prophylactique à l’aspirine ferait pencher la balance des avantages et des risques et élargirait considérablement l’indication du traitement dans les populations à risque moyen.21,26

FINANCEMENT

Les études de l’auteur ont été soutenues par des subventions de la Commission Européenne (Projet intégré EICOSANOX 005033), du Septième Programme-Cadre de l’Union Européenne (7e PC/2007-2013) pour l’Initiative de Médecine Innovante dans le cadre de la convention de subvention n° IMI/115006 (le consortium SUMMIT) et de Bayer AG.

CONFLITS D’INTÉRÊTS

Prof. Patrono a reçu des honoraires de conseil et de conférences d’AstraZeneca, Bayer AG, Eli Lilly et Merck.

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