Aspirin zieht weiterhin Forschung und Debatte an, 115 Jahre nach seiner Synthese | Revista Española de Cardiología

Acetylsalicylsäure, die 1897 in industrieller Umgebung synthetisiert wurde, wurde 1899 als Aspirin® auf den Markt gebracht. Seit etwa 70 Jahren stellte es die Hauptstütze der analgetischen / entzündungshemmenden medikamentösen Therapie dar und seine pharmakologischen Wirkungen bildeten die Vorlage für die Synthese neuartiger nichtsteroidaler Entzündungshemmer. Nach mehreren grundlegenden Entdeckungen über seinen Wirkmechanismus als Thrombozytenaggregationshemmer in den siebziger Jahren hat Aspirin ein zweites Leben als Antithrombotikum geführt und ist zu einem grundlegenden Bestandteil der kardiovaskulären Prävention und Behandlung geworden.1 Der Sprung von einem weitgehend rezeptfreien Analgetikum zu einem lebensrettenden verschreibungspflichtigen Medikament ist eine Erfolgsgeschichte der unabhängigen translationalen Forschung. Schlüsselkomponenten des Erfolgs waren: a) mechanistischer Einblick in die Art und Weise, in der Aspirin die Thrombozytenfunktion hemmt; b) sorgfältige Studien zur klinischen Pharmakologie seiner thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung, die die ungewöhnlichen Anforderungen einer niedrigen Dosis und eines langen Dosierungsintervalls für eine optimale Thrombozytenhemmung festlegen; und c) eine große Anzahl von ausreichend großen, placebokontrollierten klinischen Studien, um seine Wirksamkeit und Sicherheit in einer Vielzahl von klinischen Umgebungen zu demonstrieren, die durch ein hohes kardiovaskuläres Risiko gekennzeichnet sind.2

Wie bei anderen kardiovaskulären Präventionsstrategien (z. B. blutdruck- oder lipidsenkende Medikamente) kann niedrig dosiertes Aspirin nur einen Bruchteil (etwa ein Viertel) aller wichtigen vaskulären Ereignisse reduzieren, nicht wegen der “Resistenz” gegen seine thrombozytenaggregationshemmende Wirkung, sondern wegen der multifaktoriellen Natur der Atherothrombose.3 Wie bei Statinen oder blutdrucksenkenden Arzneimitteln hängt der absolute Nutzen von Aspirin (wie viele vaskuläre Ereignisse können durch die Behandlung von 1000 Patienten für ein Jahr verhindert werden) linear mit dem zugrunde liegenden kardiovaskulären Risiko der Patienten zusammen (Abb. 1).4

Das absolute Risiko vaskulärer Komplikationen ist die Hauptdeterminante für den absoluten Nutzen der Thrombozytenaggregationshemmerprophylaxe. Die Daten stammen aus placebokontrollierten Aspirin-Studien in verschiedenen klinischen Umgebungen. Für jede Patientenkategorie gibt die Abszisse das absolute Risiko an, ein schwerwiegendes vaskuläres Ereignis zu erleiden, wie es im Placeboarm der Studie (n) aufgezeichnet wurde. Der absolute Nutzen einer Thrombozytenaggregationshemmung wird auf der Ordinate als Anzahl der Probanden angegeben, bei denen ein wichtiges vaskuläres Ereignis (nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall oder Gefäßtod) durch Behandlung von 1000 Probanden mit Aspirin für 1 Jahr verhindert wird. Zahlen, die zur Behandlung erforderlich sind, um 1 Ereignis in jeder klinischen Umgebung zu verhindern, werden ebenfalls auf der rechten Seite der Abbildung angezeigt. MI, Myokardinfarkt; NNT, Zahlen zur Behandlung erforderlich. Modifiziert mit Genehmigung von Patrono et al.4
Abbildung 1.

Das absolute Risiko vaskulärer Komplikationen ist die Hauptdeterminante für den absoluten Nutzen der Thrombozytenaggregationshemmerprophylaxe. Die Daten stammen aus placebokontrollierten Aspirin-Studien in verschiedenen klinischen Umgebungen. Für jede Patientenkategorie gibt die Abszisse das absolute Risiko an, ein schwerwiegendes vaskuläres Ereignis zu erleiden, wie es im Placeboarm der Studie (n) aufgezeichnet wurde. Der absolute Nutzen einer Thrombozytenaggregationshemmung wird auf der Ordinate als Anzahl der Probanden angegeben, bei denen ein wichtiges vaskuläres Ereignis (nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall oder Gefäßtod) durch Behandlung von 1000 Probanden mit Aspirin für 1 Jahr verhindert wird. Zahlen, die zur Behandlung erforderlich sind, um 1 Ereignis in jeder klinischen Umgebung zu verhindern, werden ebenfalls auf der rechten Seite der Abbildung angezeigt. MI, Myokardinfarkt; NNT, Zahlen zur Behandlung erforderlich. Modifiziert mit Genehmigung von Patrono et al.4

(0,09MB).

Eine umfangreiche Literatur hat eine geringere als erwartete Hemmung der Thrombozytenfunktion (oft als “Resistenz” bezeichnet) bei einem variablen Anteil von mit Aspirin behandelten Patienten beschrieben.4 Es wurden jedoch weder der Mechanismus (die Mechanismen) der Antwortvariabilität noch ihre Reversibilität festgestellt. Wesentliche Einschränkungen früherer Studien beziehen sich auf: a) unzureichende Feststellung der Compliance; b) weitgehend undefiniertes Zeitintervall zwischen Aspirindosierung und Messung der Thrombozytenhemmung; c) dichotome Definition des Responder-vs. Nonresponder-Status basierend auf einer einzigen Bestimmung der Thrombozytenfunktion unter Verwendung beliebiger Ansprechschwellen; und d) Fehlen von Interventionsstudien zur Klärung der zugrunde liegenden Mechanismen der Variabilität der Aspirin-Responsivität.

Um diese Einschränkungen zu überwinden, haben Rocca et al. haben kürzlich einen Untersuchungsansatz entwickelt, der auf den folgenden innovativen Merkmalen basiert: a) a) Arzneimittelverabreichung; b) genauer Zeitpunkt der Blutentnahme nach 12, 15, 18, 21 und 24 Stunden nach der Dosierung, um das maximale Niveau der Thrombozytenhemmung und die Kinetik ihrer Umkehrung zu beurteilen; c) Verwendung eines mechanismusbasierten biochemischen Endpunkts, dh Serumthromboxan B2 (TXB2), mit der höchsten Spezifität und Empfindlichkeit zur Überwachung der Aspirin-Pharmakodynamik; und d) randomisierte Interventionsstudien zum Testen der Reproduzierbarkeit des abnormalen biochemischen Phänotyps und seiner möglichen Umkehrung durch Erhöhen der Aspirin-Dosis oder Verkürzen des Dosierungsintervalls.5,6

Diese Studien haben eine erhebliche interindividuelle Variabilität der Wiederherstellungsrate der Thrombozytencyclooxygenase (COX) -1-Aktivität während des 12- bis 24-stündigen Dosierungsintervalls der Aspirin-Verabreichung bei gut kontrollierten Typ-2-Diabetikern sowie bei Patienten ohne Diabetes mit einer Indikation für eine Thrombozytenaggregationshemmertherapie zur Primär- oder Sekundärprävention.5 Während bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten nach einmaliger Gabe von Aspirin eine sehr starke Unterdrückung der Thrombozyten-Thromboxanproduktion nach 12 Stunden messbar war, wurde durch wiederholte Bestimmungen ein variabler linearer Anstieg der Serum-TXB2-Produktion zwischen 12 und 24 Stunden aufgedeckt.5 Während Diabetiker mit der steilsten COX-1-Erholungsneigung ein signifikant höheres mittleres Thrombozytenvolumen und einen höheren Body-Mass-Index aufwiesen, war ein höheres Körpergewicht der einzige unabhängige Prädiktor für eine schnellere Erholung bei Nichtdiabetikern.5 Dieser abnormale biochemische Phänotyp war relativ stabil und konnte durch zweimal tägliches Aspirin 100 mg vollständig rückgängig gemacht werden.5 Somit scheint die variable Fluktuationsrate des Wirkstoffziels (dh Thrombozyten-COX-1) den Hauptmechanismus darzustellen, der zur interindividuellen Variabilität der Wirkstoffreaktion beiträgt. Mit einem ähnlichen methodischen Ansatz haben wir kürzlich gezeigt, dass die abnormale Megakaryopoese, die eine essentielle Thrombozythämie charakterisiert, für eine kürzer anhaltende thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von niedrig dosiertem Aspirin durch eine schnellere Erneuerung von unacetyliertem Thrombozyten-COX-1 verantwortlich ist (Abb. 2), und eine beeinträchtigte Thrombozytenhemmung kann durch Modulation des Aspirin-Dosierungsintervalls anstelle der Dosis gerettet werden.6

Modell der veränderten Aspirin-Pharmakodynamik bei essentieller Thrombozytämie. Unter Bedingungen der normalen Megakaryopoese acetyliert niedrig dosiertes Aspirin Cyclooxygenase (COX) -Isozyme sowohl in zirkulierenden Blutplättchen als auch in Knochenmark-Megakaryozyten (MKs), aber vernachlässigbare Mengen an nicht acetylierten Enzymen werden innerhalb des 24-Stunden-Dosierungsintervalls resynthetisiert. Dieses pharmakodynamische Muster ist mit einer praktisch vollständigen Unterdrückung der Thrombozyten-Thromboxan (TX) A2 -Produktion im peripheren Blut während des gesamten Dosierungsintervalls verbunden. Unter Bedingungen einer abnormalen Megakaryopoese ist eine beschleunigte COX-Isozym-Resynthese in Knochenmark-MKs biologisch plausibel, begleitet von einer schnelleren Freisetzung unreifer Blutplättchen mit nicht acetylierten Enzymen während des Aspirin-Dosierungsintervalls und insbesondere zwischen 12 und 24 Stunden nach der Dosierung. Dieses pharmakodynamische Muster ist mit einer unvollständigen Unterdrückung der Thrombozyten-TXA2-Produktion im peripheren Blut und einer zeitabhängigen Wiederherstellung der TXA2-abhängigen Thrombozytenfunktion während des 24-stunden-Dosierungsintervalls verbunden. Immunhistochemie-Panels zeigen MKs von einem ET-Patienten, der für COX-1 gefärbt ist, und von einem normalen Subjekt, das für COX-2 gefärbt ist, und periphere gewaschene Thrombozyten von einem ET-Patienten, der für COX-2 gefärbt ist. PG, Prostaglandin. Reproduziert mit Genehmigung von Pascale et al.6
Abbildung 2.

Modell der veränderten Aspirin-Pharmakodynamik bei essentieller Thrombozytämie. Unter Bedingungen der normalen Megakaryopoese acetyliert niedrig dosiertes Aspirin Cyclooxygenase (COX) -Isozyme sowohl in zirkulierenden Blutplättchen als auch in Knochenmark-Megakaryozyten (MKs), aber vernachlässigbare Mengen an nicht acetylierten Enzymen werden innerhalb des 24-Stunden-Dosierungsintervalls resynthetisiert. Dieses pharmakodynamische Muster ist mit einer praktisch vollständigen Unterdrückung der Thrombozyten-Thromboxan (TX) A2 -Produktion im peripheren Blut während des gesamten Dosierungsintervalls verbunden. Unter Bedingungen einer abnormalen Megakaryopoese ist eine beschleunigte COX-Isozym-Resynthese in Knochenmark-MKs biologisch plausibel, begleitet von einer schnelleren Freisetzung unreifer Blutplättchen mit nicht acetylierten Enzymen während des Aspirin-Dosierungsintervalls und insbesondere zwischen 12 und 24 Stunden nach der Dosierung. Dieses pharmakodynamische Muster ist mit einer unvollständigen Unterdrückung der Thrombozyten-TXA2-Produktion im peripheren Blut und einer zeitabhängigen Wiederherstellung der TXA2-abhängigen Thrombozytenfunktion während des 24-stunden-Dosierungsintervalls verbunden. Immunhistochemie-Panels zeigen MKs von einem ET-Patienten, der für COX-1 gefärbt ist, und von einem normalen Subjekt, das für COX-2 gefärbt ist, und periphere gewaschene Thrombozyten von einem ET-Patienten, der für COX-2 gefärbt ist. PG, Prostaglandin. Reproduziert mit Genehmigung von Pascale et al.6

(0.37MB).

Basierend auf groß angelegten Beobachtungsstudien verdoppelt niedrig dosiertes Aspirin das Risiko für schwere extrakranielle Blutungen, insbesondere Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt, ungefähr.7 In der Metaanalyse einzelner Teilnehmerdaten aus 6 Primärpräventionsstudien, die von der Antithrombotic Trialists ‘Collaboration durchgeführt wurden, erhöhte 8 Aspirin die gastrointestinalen und anderen extrakraniellen Blutungen um etwa die Hälfte (0,10% gegenüber 0,07% pro Jahr; relatives Risiko, 1,54; 95% Konfidenzintervall, 1,30-1,82; PP

=.01), ohne signifikante Heterogenität zwischen den relativen Risiken in den 6 primären und diesen 5 sekundären Präventionsstudien.8 Interessanterweise waren die Hauptrisikofaktoren für koronare Ereignisse, einschließlich Diabetes mellitus, auch mit hämorrhagischen Ereignissen assoziiert, obwohl die Assoziationen für die meisten Blutungen etwas schwächer waren als für okklusive Ereignisse.8

Das Nutzen-Risiko-Profil von niedrig dosiertem Aspirin kann über das kardiovaskuläre Risikokontinuum erheblich variieren, von einem Bereich mit hohem Risiko, in dem der Nutzen das Übermaß an schwerwiegenden Blutungskomplikationen deutlich überwiegt, bis zu einem Bereich mit geringem Risiko, in dem die Anzahl der vermiedenen vaskulären Ereignisse der Anzahl der durch Aspirin verursachten schwerwiegenden Blutungen entspricht (Abb. 3)9–15. Während die Evidenz aus randomisierten klinischen Studien in diesen Bereichen des kardiovaskulären Risikokontinuums ziemlich einfach ist und die Grundlage aktueller Behandlungsrichtlinien und -empfehlungen bildet16, gibt es einen Bereich mit mittlerem Risiko, in dem wir eindeutig neue Studien benötigen. Derzeit laufen mindestens 4 randomisierte Studien mit etwa 40 000 Probanden, bei denen aufgrund von Diabetes mellitus (ASCEND17 und ACCEPT-D18), fortgeschrittenem Alter (ASPREE19) oder einer Gruppe von Risikofaktoren, die Diabetes nicht einschließen, ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko besteht (ARRIVE20).

Nutzen und Risiken von niedrig dosiertem Aspirin in Primärpräventionsstudien. Die Anzahl der vermiedenen vaskulären Ereignisse (Kreise) und Episoden schwerer Blutungen (Quadrate) pro 1000 mit Aspirin behandelte Patienten pro Jahr werden aus den Ergebnissen von 6 einzelnen placebokontrollierten Studien mit Aspirin in verschiedenen Populationen mit unterschiedlichem kardiovaskulärem Risiko, wie auf der Abszisse angegeben: Women's Health Study, 9 Physicians'Health Study, 10 Primary Prevention Project, 11 Hypertonie Optimale Behandlung Studie, 12 britische Ärzte Studie, 13 und Thrombose Prävention Studie, 14 und eine Studie bei Patienten mit chronisch stabiler Angina pectoris, die schwedische Angina Pectoris Aspirin-Studie.15. Die berechnete Anzahl needed to treat (NNT) und Anzahl needed to harm (NNH) werden ebenfalls angezeigt. Modifiziert mit Genehmigung von Patrono et al.2's Health Study,9 Physicians’ Health Study,10 Primary Prevention Project,11 Hypertension Optimal Treatment Study,12 British Doctors Trial,13 and Thrombosis Prevention Trial,14 and one trial in patients with chronic stable angina, the Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial.15. The calculated number needed to treat (NNT) and number needed to harm (NNH) are also shown. Modified with permission from Patrono et al.2
Abbildung 3. Nutzen und Risiken von niedrig dosiertem Aspirin in Primärpräventionsstudien. Die Anzahl der vermiedenen vaskulären Ereignisse (Kreise) und Episoden schwerer Blutungen (Quadrate) pro 1000 mit Aspirin behandelte Patienten pro Jahr werden aus den Ergebnissen von 6 einzelnen placebokontrollierten Studien mit Aspirin in verschiedenen Populationen mit unterschiedlichem kardiovaskulärem Risiko, wie auf der Abszisse angegeben: Women’s Health Study, 9 Physicians’Health Study, 10 Primary Prevention Project, 11 Hypertonie Optimale Behandlung Studie, 12 britische Ärzte Studie, 13 und Thrombose Prävention Studie, 14 und eine Studie bei Patienten mit chronisch stabiler Angina pectoris, die schwedische Angina Pectoris Aspirin-Studie.15. Die berechnete Anzahl needed to treat (NNT) und Anzahl needed to harm (NNH) werden ebenfalls angezeigt. Modifiziert mit Genehmigung von Patrono et al.2
(0,19MB).

Schließlich gibt es sehr viele Hinweise darauf, dass Aspirin die frühen Stadien der neoplastischen Transformation eines normalen Darmepithels (insbesondere im kolorektalen Bereich) in Richtung eines sporadischen Adenoms und dessen Fortschreiten zu Krebs beeinträchtigen kann.21 Die jüngsten Befunde einer verringerten Inzidenz und Mortalität aufgrund von Darmkrebs bei Personen, die einer einmal täglichen Aspirinbehandlung ausgesetzt waren, und die offensichtliche Sättigbarkeit der chemopräventiven Wirkung bei niedrigen Dosen,22-24, haben die faszinierende Möglichkeit aufgeworfen, dass dieser Effekt mit der Herunterregulierung von Signalereignissen zusammenhängt, die durch die Aktivierung von Blutplättchen an Stellen mit Darmschleimhautverletzungen erzeugt werden21,25 (Abb. 4).

Hypothetischer Mechanismus, durch den die Hemmung von COX–1 in Thrombozyten durch niedrig dosiertes Aspirin die Induktion von COX-2 in benachbarten kernhaltigen Zellen der Darmschleimhaut im Frühstadium unterdrücken kann Neoplasie. Die Thrombozytenaktivierung an Stellen der Darmschleimhautverletzung kann nachgeschaltete Signalereignisse auslösen, die zu einer verringerten Apoptose, einer verstärkten Zellproliferation und Angiogenese führen. Der hypothetische Mechanismus, durch den die Hemmung von COX–1 in Thrombozyten durch niedrig dosiertes Aspirin die Induktion von COX-2 in benachbarten kernhaltigen Zellen der Darmschleimhaut bei Neoplasien im Frühstadium unterdrücken kann, ist dargestellt. Die sequentielle Beteiligung von COX–1 und COX-2 würde die ähnlichen hemmenden Wirkungen der Deletion beider Gene bei der murinen intestinalen Tumorentstehung sowie die ähnlichen Wirkungen von niedrig dosiertem Aspirin und Coxibs bei der Verhinderung eines sporadischen Wiederauftretens des kolorektalen Adenoms beim Menschen erklären. COX, Cyclooxygenase; IL, Interleukin; NSAIDs: nichtsteroidale Antiphlogistika; PDGF, Plättchen-abgeleiteter Wachstumsfaktor; PGE2, Prostaglandin E2; TGFß, transformierender Wachstumsfaktor-β; TX, Thromboxan. Reproduziert mit Genehmigung von Thun et al.21
Abbildung 4. Hypothetischer Mechanismus, durch den die Hemmung von COX–1 in Thrombozyten durch niedrig dosiertes Aspirin die Induktion von COX-2 in benachbarten kernhaltigen Zellen der Darmschleimhaut bei Neoplasien im Frühstadium unterdrücken kann. Die Thrombozytenaktivierung an Stellen der Darmschleimhautverletzung kann nachgeschaltete Signalereignisse auslösen, die zu einer verringerten Apoptose, einer verstärkten Zellproliferation und Angiogenese führen. Der hypothetische Mechanismus, durch den die Hemmung von COX–1 in Thrombozyten durch niedrig dosiertes Aspirin die Induktion von COX-2 in benachbarten kernhaltigen Zellen der Darmschleimhaut bei Neoplasien im Frühstadium unterdrücken kann, ist dargestellt. Die sequentielle Beteiligung von COX–1 und COX-2 würde die ähnlichen hemmenden Wirkungen der Deletion beider Gene bei der murinen intestinalen Tumorentstehung sowie die ähnlichen Wirkungen von niedrig dosiertem Aspirin und Coxibs bei der Verhinderung eines sporadischen Wiederauftretens des kolorektalen Adenoms beim Menschen erklären. COX, Cyclooxygenase; IL, Interleukin; NSAIDs: nichtsteroidale Antiphlogistika; PDGF, Plättchen-abgeleiteter Wachstumsfaktor; PGE2, Prostaglandin E2; TGFß, transformierender Wachstumsfaktor-β; TX, Thromboxan. Reproduziert mit Genehmigung von Thun et al.21
(0.18MB).

Nach dem erfolgreichen translationalen Paradigma, das zur Entwicklung von niedrig dosiertem Aspirin als Antithrombotikum führte, sind weitere gemeinsame Anstrengungen von Wissenschaft und Industrie dringend erforderlich, um seinen Wirkmechanismus als chemopräventives Mittel zu verstehen, die optimale Dosis und das optimale Dosierungsschema zu definieren, um diesen Effekt zu erzielen, und seine Wirksamkeit und Sicherheit in der Krebsprävention zu etablieren. Es wurde argumentiert, dass selbst eine 10% ige Verringerung der gesamten Krebsinzidenz durch eine prophylaktische Aspirinbehandlung das Gleichgewicht zwischen Nutzen und Risiken kippen und die Indikation für eine Behandlung in Populationen mit durchschnittlichem Risiko erheblich erweitern würde.21,26

FINANZIERUNG

Die Studien des Autors wurden durch Zuschüsse der Europäischen Kommission (EICOSANOX Integrated Project 005033), des Siebten Rahmenprogramms der Europäischen Union (FP7/2007-2013) für die Innovative Medicine Initiative im Rahmen des Grant Agreement n° IMI/115006 (the SUMMIT consortium) und der Bayer AG unterstützt.

INTERESSENKONFLIKTE

Prof. Patrono erhielt Beratungs- und Vortragsgebühren von AstraZeneca, Bayer AG, Eli Lilly und Merck.

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