Aspirin Pokračuje Přilákat Výzkum a Diskuse, 115 Let Po Jeho Syntéza | Revista Española de Cardiología

kyselina Acetylsalicylová, syntetizován v průmyslovém prostředí v roce 1897, byl zaveden na trh, jako je Aspirin® v roce 1899. Za 70 let to představuje základ analgetické/protizánětlivé farmakoterapie a jeho farmakologických účinků za předpokladu, šablonu pro syntézu nových nesteroidní protizánětlivé léky. Následujících několik zásadních objevů na jeho mechanismus účinku jako antiagregační lék v sedmdesátých letech, aspirin žil druhý život jako antitrombotické činidlo, stávají základní součást kardiovaskulární prevence a léčby.1 skok z převážně volně prodejného analgetického léku na život zachraňující lék na předpis představuje úspěšný příběh nezávislého translačního výzkumu. Klíčové složky úspěchu byly: a) mechanický pohled na způsob, jakým aspirin inhibuje funkci krevních destiček; b) pozor, studií klinické farmakologie jeho antiagregační účinek, kterým se neobvyklé požadavky nízká dávka a dlouhá dávkovacího intervalu pro optimální destiček inhibice; a c) velký počet dostatečně velkých, placebem kontrolovaných klinických studiích prokázat jeho účinnost a bezpečnost v různých klinických nastavení vyznačuje vysokým kardiovaskulárním rizikem.2

stejně Jako u jiných kardiovaskulárních strategie prevence (např, krevní tlak – nebo hypolipidemik), nízké dávky aspirinu může snížit pouze zlomek (asi jedna čtvrtina) všech významných cévních příhod, ne proto, že “odpor” k jeho antiagregační účinek, ale vzhledem k multifaktoriální povaze aterotrombózy.3 stejně jako u statinů nebo antihypertenziv, absolutní přínosy aspirinu (kolik vaskulárních příhod lze zabránit léčbou 1000 pacientů po dobu jednoho roku)jsou lineárně spojeny se základním kardiovaskulárním rizikem pacientů (obr. 1).4

absolutní riziko cévních komplikací, je hlavní determinantou absolutní přínos antikoagulační profylaxe. Údaje jsou vyneseny z placebem kontrolovaných studií s aspirinem v různých klinických podmínkách. Pro každou kategorii pacientů, úsečka označuje absolutní riziko výskytu významné cévní události zaznamenané v placebo rameni studie(s). Absolutní přínos antiagregační léčba je hlášena na souřadnicové jako počet předmětů, v nichž důležitou cévní příhody (nefatální infarkt myokardu, nefatální mrtvice nebo vaskulární smrt) je zabráněno tím, že zachází 1000 osob s aspirin po dobu 1 roku. Čísla potřebná k léčbě, aby se zabránilo 1 příhodě v každém klinickém prostředí, jsou také zobrazena na pravé straně obrázku. MI, infarkt myokardu; NNT, čísla potřebná k léčbě. Upraveno se svolením patrona et al.4
Obrázek 1.

absolutní riziko vaskulárních komplikací je hlavním determinantem absolutního přínosu protidestičkové profylaxe. Údaje jsou vyneseny z placebem kontrolovaných studií s aspirinem v různých klinických podmínkách. Pro každou kategorii pacientů, úsečka označuje absolutní riziko výskytu významné cévní události zaznamenané v placebo rameni studie(s). Absolutní přínos antiagregační léčba je hlášena na souřadnicové jako počet předmětů, v nichž důležitou cévní příhody (nefatální infarkt myokardu, nefatální mrtvice nebo vaskulární smrt) je zabráněno tím, že zachází 1000 osob s aspirin po dobu 1 roku. Čísla potřebná k léčbě, aby se zabránilo 1 příhodě v každém klinickém prostředí, jsou také zobrazena na pravé straně obrázku. MI, infarkt myokardu; NNT, čísla potřebná k léčbě. Upraveno se svolením patrona et al.4

(0,09 MB).

rozsáhlé literatury popsal nižší, než se očekávalo, inhibice funkce destiček (často odkazoval se na jako “odpor”) v proměnné podíl aspirinu u pacientů léčených přípravkem.4 mechanismus variability odezvy ani jeho reverzibilita však nebyly stanoveny. Hlavní omezení předchozích studií týkající se: a) nedostatečné zjištění shody; b) do značné míry definován časový interval mezi aspirin dávkování a měření destičkové inhibice; c) dichotomické vymezení odpovídač vs nonresponder status založen na jediném stanovení funkce destiček pomocí libovolné prahové hodnoty reakce; a d) nedostatek intervenční studie objasnit základní mechanismus(s) variability v aspirin reakce.

k překonání těchto omezení Rocca et al. nedávno vyvinuli vyšetřovací přístup založený na následujících inovativních funkcích: a) svědkem podávání léků; b) přesné načasování odběru krve ve 12, 15, 18, 21, a 24 hodin po podání látky za účelem posouzení maximální úroveň inhibice destiček a kinetika jeho obrácení; c) použití mechanismu-na základě biochemických end-point, tj. sérového tromboxanu B2 (TXB2), s nejvyšší specifičnost a citlivost na monitoru aspirin farmakodynamika; a d) randomizované intervenční studie k testování reprodukovatelnosti abnormální biochemický fenotyp, a jeho potenciální obrat zvýšením aspirin dávky nebo zkrácení jeho dávkovacího intervalu.5,6

Tato studie se vyznačuje značnou interindividuální variabilitu v rychlosti obnovy krevních destiček cyklooxygenázy (COX)-1 aktivity během 12 až 24 h dávkovacím intervalu aspirin správy v dobře kontrolovaných pacientů s diabetem 2 typu, stejně jako u pacientů bez diabetu, s indikací pro antikoagulační terapii pro primární nebo sekundární prevenci.5 Zatímco velmi hluboké suprese destičkového tromboxanu výroba byla měřitelná v převážné většiny pacientů se na 12h po svědkem podávání aspirinu, proměnné lineární zvýšení sérové hladiny TXB2 produkce mezi 12 a 24h byl odhalili tím, že opakované stanovení.5, Zatímco u diabetických pacientů s nejstrmější COX-1 obnova svahu ukázal významně vyšší střední objem krevních destiček a index tělesné hmotnosti, vyšší tělesné hmotnosti byl jediný nezávislý prediktor rychlejší oživení v nondiabetics.5 tento abnormální biochemický fenotyp byl relativně stabilní a mohl být zcela zvrácen aspirinem 100 mg podávaným dvakrát denně.5 zdá se tedy, že variabilní míra obratu cílového léčiva (tj. COX-1 destiček) představuje hlavní mechanismus přispívající k interindividuální variabilitě odpovědi na léčivo. Pomocí podobný metodologický přístup jsme se v poslední době prokázáno, že abnormální megakaryopoiesis který charakterizuje esenciální trombocytémie je zodpovědný za kratší životností antiagregační účinek nízkých dávek aspirinu přes rychlejší obnovení unacetylated destičkové COX-1 (Obr. 2) a zhoršenou inhibici krevních destiček lze zachránit modulací dávkovacího intervalu aspirinu spíše než dávkou.6

Model změněné farmakodynamiky aspirinu u esenciální trombocytémie. Za normálních podmínek megakaryopoiesis, nízké dávky aspirinu acetylates cyklooxygenázy (COX) izoenzymy jak v cirkulující krevní destičky a kostní dřeň, megakaryocyty (MKs), ale zanedbatelné množství unacetylated enzymy jsou resynthesized v rámci 24hodinového dávkovacího intervalu. Tento farmakodynamické vzor je spojena s prakticky úplné potlačení destičkový tromboxan (TX)A2 výroby v periferní krvi v průběhu dávkovacího intervalu. Za podmínek, abnormální megakaryopoiesis, zrychleném tempu COX-izoenzymové resynthesis je biologicky možné v kostní dřeni MKs, doprovázen rychlejším uvolňováním nezralých destiček s unacetylated enzym(y) během aspirin interval dávkování, a zejména mezi 12 a 24 hodin po podání. Tento farmakodynamické vzor je spojena s neúplná suprese destičkového TXA2 výroby v periferní krvi a časově závislé oživení TXA2-závislé na funkci krevních destiček během 24hodinového dávkovacího intervalu. Imunohistochemie panely zachycují MKs od ET pacienta barevného pro COX-1 a z normální předmět potřísněný pro COX-2 a periferní prát destiček z ET pacienta barevného pro COX-2. PG, prostaglandin. Reprodukováno se svolením Pascale et al.6
Obrázek 2.

Model změněné farmakodynamiky aspirinu u esenciální trombocytémie. Za normálních podmínek megakaryopoiesis, nízké dávky aspirinu acetylates cyklooxygenázy (COX) izoenzymy jak v cirkulující krevní destičky a kostní dřeň, megakaryocyty (MKs), ale zanedbatelné množství unacetylated enzymy jsou resynthesized v rámci 24hodinového dávkovacího intervalu. Tento farmakodynamické vzor je spojena s prakticky úplné potlačení destičkový tromboxan (TX)A2 výroby v periferní krvi v průběhu dávkovacího intervalu. Za podmínek, abnormální megakaryopoiesis, zrychleném tempu COX-izoenzymové resynthesis je biologicky možné v kostní dřeni MKs, doprovázen rychlejším uvolňováním nezralých destiček s unacetylated enzym(y) během aspirin interval dávkování, a zejména mezi 12 a 24 hodin po podání. Tento farmakodynamické vzor je spojena s neúplná suprese destičkového TXA2 výroby v periferní krvi a časově závislé oživení TXA2-závislé na funkci krevních destiček během 24hodinového dávkovacího intervalu. Imunohistochemie panely zachycují MKs od ET pacienta barevného pro COX-1 a z normální předmět potřísněný pro COX-2 a periferní prát destiček z ET pacienta barevného pro COX-2. PG, prostaglandin. Reprodukováno se svolením Pascale et al.6

(0,37 MB).

na Základě rozsáhlých pozorovacích studií, nízké dávky aspirinu přibližně zdvojnásobuje riziko velkých extrakraniálních krvácení, zejména horní části gastrointestinálního krvácení.7 V meta-analýza údaje o jednotlivých účastnících z 6 primární prevence studiích prováděných Antitrombotické Testovaných’ Spolupráci,8 aspirin zvýšila hlavní gastrointestinální a dalších extrakraniálních krvácení asi o polovinu (0.10% vs 0.07% za rok; relativní riziko, 1.54; 95% interval spolehlivosti, 1.30-1.82; PP

=.01), bez významné heterogenity mezi relativními riziky v 6 primárních a těchto 5 sekundárních preventivních studiích.8 je Zajímavé, že hlavní rizikové faktory pro koronární příhody, včetně diabetes mellitus, byl také spojován s hemoragickou události, i když pro většinu sdružení byly mírně slabší krvácení, než pro okluzivní události.8

profil prospěšnost/riziko nízké dávky aspirinu mohou podstatně lišit, přes kardiovaskulární riziko kontinua, z oblasti vysokého rizika, pokud přínos jasně nepřeváží přesahující významných krvácivých komplikací do oblasti s nízkým rizikem, kde počet cévních příhod vyhnout se rovná počtu významných krvácení způsobené aspirin (Obr. 3)9–15. Zatímco důkazy z randomizovaných klinických studií v těchto oblastech kardiovaskulárního rizika kontinua je velice jednoduché a tvoří základ současných léčebných pokynů a doporučení,16 je oblast střední riziko tam, kde potřebujeme nové pokusy. Alespoň 4 randomizované studie v současnosti probíhají v asi 40 000 osob považována za zvýšenou kardiovaskulární riziko, protože diabetes mellitus (ASCEND17 a PŘIJMOUT-D18), pokročilý věk (ASPREE19), nebo cluster rizikových faktorů, které neobsahují diabetes (O 20).

přínosy a rizika nízkých dávek aspirinu ve studiích primární prevence. Počet cévních příhod vyhnout (kruhy) a epizody velkého krvácení (čtverce) způsobené na 1000 pacientů léčených přípravkem aspirin za rok jsou vyneseny z výsledků 6 individuální placebem kontrolovaných studiích aspirinu v různých populacích, vyznačující se tím, různým stupněm kardiovaskulárního rizika, jak je uvedeno na ose x: Zdraví žen Studie,9 Physicians' Health Study,10 Primární Prevence Projekt,11 Hypertenze Optimální Léčby Studie,12 Britských Lékařů Trial,13 a Prevence Trombózy Trial,14 a jedna studie u pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris, švédské Angina Pectoris Aspirin Soudu.15. Vypočítané číslo potřebné k léčbě (NNT) a číslo potřebné k poškození (NNH) jsou také uvedeny. Upraveno se svolením patrona et al.2's Health Study,9 Physicians’ Health Study,10 Primary Prevention Project,11 Hypertension Optimal Treatment Study,12 British Doctors Trial,13 and Thrombosis Prevention Trial,14 and one trial in patients with chronic stable angina, the Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial.15. The calculated number needed to treat (NNT) and number needed to harm (NNH) are also shown. Modified with permission from Patrono et al.2
obrázek 3.

přínosy a rizika nízkých dávek aspirinu ve studiích primární prevence. Počet cévních příhod vyhnout (kruhy) a epizody velkého krvácení (čtverce) způsobené na 1000 pacientů léčených přípravkem aspirin za rok jsou vyneseny z výsledků 6 individuální placebem kontrolovaných studiích aspirinu v různých populacích, vyznačující se tím, různým stupněm kardiovaskulárního rizika, jak je uvedeno na ose x: Zdraví žen Studie,9 Physicians’ Health Study,10 Primární Prevence Projekt,11 Hypertenze Optimální Léčby Studie,12 Britských Lékařů Trial,13 a Prevence Trombózy Trial,14 a jedna studie u pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris, švédské Angina Pectoris Aspirin Soudu.15. Vypočítané číslo potřebné k léčbě (NNT) a číslo potřebné k poškození (NNH) jsou také uvedeny. Upraveno se svolením patrona et al.2

(0,19 MB).

Konečně, tam je velmi velké množství důkazů naznačuje, že aspirin může interferovat s raných fázích neoplastické transformaci normálního střevního epitelu (zejména v kolorektální sekce) na sporadické adenomy a jeho progrese do karcinomu.21 nedávné zjištění snížení incidence a mortality na kolorektální karcinom u lidí vystavených jednou denně režimů aspirin léčba, a zdánlivý saturability z chemopreventivní účinek při nízkých dávkách,22-24 vyvolaly zajímavou možnost, že tento účinek může být ve vztahu k down-regulaci signalizační události generované aktivace destiček v místech střevní sliznice injury21,25 (Obr. 4).

Hypotetický mechanismus, jehož prostřednictvím inhibice COX–1 v krevních destičkách tím, že nízké dávky aspirinu mohou potlačit indukci COX–2 v přilehlých nucleated buněk střevní sliznice v časné fázi nádorového onemocnění. Aktivace destiček v místech střevní sliznice může vyvolat následné signalizační události vedoucí ke snížení apoptózy, zvýšená buněčná proliferace a angiogeneze. Hypotetický mechanismus, jehož prostřednictvím inhibice COX–1 v krevních destičkách tím, že nízké dávky aspirinu mohou potlačit indukci COX–2 v přilehlých nucleated buněk střevní sliznice v časné fázi nádorového onemocnění je popsán. Sekvenční zapojení COX–1 a COX–2 by vysvětlovalo podobné inhibiční účinky smazání buď gen v myších střevní tumorigenezi, stejně jako podobné účinky nízkých dávek aspirinu a koxiby v prevenci sporadické kolorektální adenom opakování u lidí. COX, cyklooxygenáza; IL, interleukin; NSAID: nesteroidní protizánětlivé látky; PDGF, růstový faktor odvozený od destiček; PGE2, prostaglandin E2; TGFß, transformující růstový faktor-β; TX, tromboxan. Reprodukováno se svolením Thun et al.21
obrázek 4.

Hypotetický mechanismus, jehož prostřednictvím inhibice COX–1 v krevních destičkách tím, že nízké dávky aspirinu mohou potlačit indukci COX–2 v přilehlých nucleated buněk střevní sliznice v časné fázi nádorového onemocnění. Aktivace destiček v místech střevní sliznice může vyvolat následné signalizační události vedoucí ke snížení apoptózy, zvýšená buněčná proliferace a angiogeneze. Hypotetický mechanismus, jehož prostřednictvím inhibice COX–1 v krevních destičkách tím, že nízké dávky aspirinu mohou potlačit indukci COX–2 v přilehlých nucleated buněk střevní sliznice v časné fázi nádorového onemocnění je popsán. Sekvenční zapojení COX–1 a COX–2 by vysvětlovalo podobné inhibiční účinky smazání buď gen v myších střevní tumorigenezi, stejně jako podobné účinky nízkých dávek aspirinu a koxiby v prevenci sporadické kolorektální adenom opakování u lidí. COX, cyklooxygenáza; IL, interleukin; NSAID: nesteroidní protizánětlivé látky; PDGF, růstový faktor odvozený od destiček; PGE2, prostaglandin E2; TGFß, transformující růstový faktor-β; TX, tromboxan. Reprodukováno se svolením Thun et al.21

(0,18 MB).

Po úspěšném translační paradigma, které vedly k vývoji nízké dávky aspirinu jako antitrombotické činidlo, další společné úsilí akademické sféry a průmyslu jsou naléhavě zapotřebí, aby se pochopit jeho mechanismus účinku jako chemopreventivní činidlo, definovat optimální dávku a dávkování k dosažení tohoto efektu, a stanovit jeho účinnost a bezpečnost v onkologické prevenci. To bylo argumentoval, že dokonce i 10% snížení celkového výskytu rakoviny profylaktickou aspirin léčba by tilt poměr přínosů a rizik, a podstatně rozšířit indikace pro léčbu v populacích v průměrné riziko.21,26

finanční PROSTŘEDKY

autor studie byla podpořena granty z Evropské Komise (EICOSANOX Integrovaný Projekt 005033), Evropské Unie Sedmého Rámcového Programu (FP7/2007-2013) pro Iniciativy pro Inovativní léčiva na základě grantové dohody č. IIL/115006 (SUMMIT konsorcia), a Bayer AG.

střet zájmů

Prof. Společnost patron obdržela poplatky za konzultace a přednášky od společností AstraZeneca, Bayer AG, Eli Lilly a Merck.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.